Raztopine za injiciranje se pogosto uporabljajo v terapevtski praksi. Za njihovo pripravo se uporablja več dozirnih oblik - raztopine, suspenzije, emulzije, praški, tablete, porozne mase, raztopljene tik pred parenteralnim dajanjem. Proizvodnja takšnih zdravil se izvaja ob upoštevanju zahtev sterilnosti, nepirogenosti, odsotnosti mehanskih nečistoč in fiziologije.
Tehnološka shema
Tehnologija industrijske proizvodnje raztopin za injiciranje in zdravil na njihovi osnovi vključuje več stopenj:
- Predprocesi: priprava ampul, priprava posod, vial, materiala za zapiranje, topila, priprava prostorov, filtrov in osebja.
- Neposredna proizvodnja raztopin: redčenje zdravilnih substanc, stabilizatorjev, konzervansov in drugih pomožnih spojin; filtriranje raztopine.
- Ampuliranje - polnjenje ampul, vial, zapiranje ali zamašitev.
- sterilizacija.
- Test puščanja.
- Nadzor kakovosti.
- Pisanje, označevanje.
- Pakiranje in označevanje posod.
Zahteve
Glavne zahteve za raztopine za injiciranje so naslednje:
- sterilnost (brez mikrobioloških nečistoč, ki niso navedene v specifikacijah);
- nestrupeno;
- čistost glede na mehanske nečistoče;
- nepirogeno (izključitev odpadnih produktov mikroorganizmov ali pirogenov);
- fiziološko.
Fiziologija raztopin je razumljena kot kombinacija več parametrov, ki jih omogočajo uporabo pri ljudeh:
- izotoničnost (osmotski tlak);
- izohidričnost (vsebnost določenih ionov in elementov v sledovih);
- izoviskoznost;
- izoioničnost (konstantnost koncentracije vodikovih ionov, pH~7, 36).
Takšne rešitve lahko podpirajo normalno delovanje celic, tkiv in organov ter ne povzročajo patoloških sprememb v človeškem telesu.
Aseptični pogoji
Priprava injekcijskih raztopin poteka pri visoki stopnji čistosti okolja. Zahteve za aseptične pogoje ureja mednarodni standard GMP. Razvrstitev čistoče industrijskih prostorov v skladu s tem regulativnim dokumentom se izvaja v dveh stanjih: z delovnim osebjem in brez njega. Sobe razreda A so najčistejše.
Vsebinamikrobiološke komponente v takšnih prostorih ne smejo presegati enega od štirih parametrov (merske enote so navedene v oklepajih):
- v zraku (enote, ki tvorijo kolonije na m³3);
- nalaganje na rezino Ø90 mm (CFU za 4 ure meritev);
- na kontaktnih ploščah Ø55 mm (CFU na 1 ploščo);
- na petih rokavicah (CFU).
V prostorih skupine A se izvajajo naslednje vrste del pri izdelavi injekcijskih raztopin:
- razkladanje sterilnih ampul (vial) in tesnilnih materialov;
- razlitje rešitve;
- priklop izdelka;
- sestava filtrov za sterilizacijo;
- kontrolno vzorčenje.
Stabilnost
Pod stabilizacijo raztopin za injiciranje se razume njihova lastnost, da ohranjajo sestavo in koncentracijo aktivnih sestavin nespremenjeno v času, ki ga določa standardni rok uporabnosti. Odvisno je predvsem od kakovosti topil in izhodnih spojin. Zdravilne snovi, ki so del raztopin, morajo imeti kvalifikacijo HCh - "kemično čist", ChDA - "čist za analizo" ali GDI - "primeren za injiciranje". Ta indikator je naveden na embalaži z zdravilom in v priloženi dokumentaciji.
Stabilizacijo injekcijskih raztopin v farmacevtski proizvodni tehnologiji je mogoče izboljšati na več načinov:
- Fizikalne metode: nasičenje injekcijske vode z ogljikovim dioksidom, polnjenje v ampule vatmosfera inertnega plina.
- Izboljšanje čistosti začetnih komponent: vrela voda za injiciranje in njeno hitro hlajenje, rekristalizacija, obdelava z adsorbenti.
- Uvedba sprejemljivih protimikrobnih konzervansov in stabilizatorjev.
- Uporaba sodobnejših tehnologij - sublimacija, vakuumsko sušenje, zamrznjene nevodne raztopine in drugo.
V zelo alkalnih in kislih okoljih lahko postopek sterilizacije okrepi kemične spremembe. Zato je za taka zdravila uporaba posebnih stabilizatorjev neizogiben ukrep.
Naslednje glavne vrste stabilizatorjev za raztopine za injiciranje se uporabljajo v farmacevtskih izdelkih:
- raztopina klorovodikove kisline;
- natrijev hidroksid in bikarbonat;
- antioksidanti (za zdravila, ki se zlahka oksidirajo, kot je askorbinska kislina);
- posebni stabilizatorji (raztopina glukoze in drugi).
Zagotavljanje sterilnosti in pirogenosti
Glavni viri kontaminacije zdravil z mikrobnimi komponentami so prostori, oprema, delci v zraku, osebje, medicinski pripomočki in materiali, osnovne in pomožne snovi, topila. Zahteve za injekcijske raztopine glede sterilnosti (odsotnost živih mikroorganizmov in njihovih spor v njih) so zagotovljene z naslednjimi tehnološkimi ukrepi:
- filtriranje;
- adsorpcija na sorbentih;
- skladnost s temperaturnim režimom;
- izpostavljenost zahtevanega časa med sterilizacijo;
- upoštevanje aseptičnih pravil v proizvodnji;
- dodajanje protimikrobnih sredstev.
Pirogeni, ko vstopijo v žilno posteljo, lahko povzročijo vročino pri človeku. To je posledica prisotnosti endotoksinov, ki se nahajajo v celični steni bakterij, gliv in virusov.
metode sterilizacije
Sterilizacija raztopin za injiciranje se izvaja na več načinov in je odvisna od kemične sestave in lastnosti zdravila za injiciranje:
- Toplotni (para, zrak). Skoraj vsi patogeni mikroorganizmi umrejo zaradi izpostavljenosti mokri pari. Obdelava poteka pri nadtlaku in temperaturi 120-132 °C. Glavna metoda obdelave raztopin za injiciranje je avtoklaviranje v predsteriliziranih vialah. Zračna sterilizacija se izvaja s suhim zrakom, segretim na 200°C.
- Kemikalije (raztopine, plini). Za te namene se najpogosteje uporablja etilen oksid in njegova mešanica z ogljikovim dioksidom, freonom, metil bromidom in drugimi spojinami; vodikov peroksid, perocetna in perocetna kislina.
- Filtriranje. Ta metoda se uporablja za temperaturno občutljive raztopine in za čiščenje pred mehanskimi nečistočami. Ena najučinkovitejših sodobnih tehnologij sterilizacije je ultrafiltracija skozi membranske filtre.
- Sevalna metoda se izvaja z obsevanjem raztopine. Vir je radioizotopski element ali elektronski žarek.
Antioksidanti
Oksidacija in sprememba lastnosti raztopin za injiciranje poteka pod vplivom kisika v zraku ampule ali viale, svetlobe, temperature, kislosti medija in drugih dejavnikov. Da se to ne bi zgodilo, se izvajajo naslednje dejavnosti:
- uvod v antioksidante;
- uporaba kompleksonov - organskih snovi, ki vežejo kovinske ione v stabilne vodotopne komplekse;
- ustvarjanje optimalne stopnje kislosti medija;
- zmanjšanje koncentracije kisika v ampuli;
- uporaba svetlobno odporne embalaže.
Glavne zahteve za injekcijske raztopine z antioksidanti so naslednje:
- neškodljivost snovi, ki se uporabljajo za stabilizacijo oksidacije;
- možnost uporabe v minimalni koncentraciji;
- varnost presnovnih produktov;
- dobra topnost.
Vse vrste antioksidantov so razdeljene v dve veliki skupini:
- direktne - redukcijske snovi, katerih oksidacijska moč je veliko višja kot pri zdravilnih snoveh, za katere se uporabljajo;
- indirektni (antikatalizatorji), vezivne nečistoče v obliki kovinskih kationov, ki spodbujajo oksidativne procese.
Prva skupina vključuje snovi z naslednjim mehanizmom delovanja:
- zaustavitev tvorbe radikalov (aromatski amini, fenoli, naftoli);
- destruktivni hidroperoksidi (spojine z atomi S, P, N);
- prekinitev oksidacijske verige na stopnji tvorbe alkilnih radikalov (molekularni jod, kinoni, nitro spojine).
Najpogosteje uporabljeni antioksidanti so snovi, kot so: derivati fenola, natrijev sulfit in metabisulfit, aromatični amini, rongalit, trilon B, tokoferoli, analgin, aminokisline, unitiol, polibazične karboksilne in hidroksi kisline (citronska, salicilna, vinska kislina), tiosečnina, cistein in druge spojine.
konzervansi
Konzervansi so pomožne snovi, ki tvorijo mikrobiološko stabilnost raztopin za injiciranje. Mikroorganizmi in njihovi presnovni produkti, ki vstopijo v injekcijo, povzročajo oksidacijo, hidrolizo in druge reakcije, ki vplivajo na učinkovine. Izbira konzervansa je odvisna predvsem od kemičnih lastnosti sestavin zdravila, pH medija in načina uporabe zdravila. Uvajajo se v sestavo tako večodmernih kot enoodmernih medicinskih pripomočkov. Uporaba konzervansov ni nadomestilo za aseptične zahteve.
Obstaja naslednja razvrstitev snovi te skupine (njihova dovoljena koncentracija je navedena v oklepaju):
- Po vrsti delovanja: bakteriostatično - feniletil alkohol (0,5%), mertiolat, metil parahidroksibenzoat, benzojska, sorbinska kislina in drugi; baktericidno - fenoli, krezoli.
- Po kemijskih lastnostih: anorganski - voda, ki vsebuje srebrove ione (1-10 mg/l); organokovinski - mertiolat (0,02%),fenil živosrebrov acetat (0,02 %), fenil živosrebrov nitrat (0,004 %); organska - eterična olja (janež, lovor, sivka in druga), alkoholi (feniletil, benzil - 2 %), hidroksibenzen (0,5 %), estri benzojske kisline (0,5 %), organske kisline (benzojska, sorbinska - 0, 2 %).
Za konzervanse veljajo naslednje osnovne zahteve:
- odsotnost strupenega, senzibilizirajočega in dražilnega učinka v uporabljeni koncentraciji;
- širok protimikrobni spekter;
- dobra topnost;
- brez kemičnih interakcij z drugimi komponentami raztopine in embalaže;
- stabilnost pri različnih vrednostih srednje kislosti in temperature;
- brez vpliva na organoleptične lastnosti (barva, prosojnost).
Konzervansi niso dovoljeni v injekcijskih tabletah, kot so:
- intracavitary;
- intrakardialni;
- intraokularno;
- dostop do cerebrospinalne tekočine;
- formulacije z enkratnim odmerkom več kot 15 ml.
Voda za injekcije
Voda z visoko stopnjo čiščenja se uporablja za pripravo raztopin za injiciranje na vodni osnovi. Sodobne naprave za njegovo proizvodnjo vključujejo več stopenj obdelave:
- predhodno čiščenje;
- reverzna osmoza;
- deionizacija;
- filtracija (ali ultrafiltracija in ultravijolična sterilizacija).
Pripravljena voda za injekcijske dozirne oblike je po destilaciji shranjena največ en dan vzaprte viale v aseptičnih pogojih, da preprečite vstop mikroorganizmov. Za zdravila, ki ne predvidevajo sterilizacije, uporabite sterilno vodo za injekcije, nalijte v plastične ali steklene ampule.
Nevodna topila
Naslednji sestavki se uporabljajo kot nevodna topila pri izdelavi injekcijskih raztopin:
- Posamezna maščobna olja (breskev, marelična, mandljeva in druga). Pridobivajo se z dehidracijo in naknadnim hladnim stiskanjem semen. Kislinsko število olj ne sme biti večje od 2,5, saj višja vrednost povzroči draženje živčnih vlaken.
- Mešana topila. Vključujejo mešanice rastlinskih olj in sotopil (etil oleat, propilen glikol, benzil benzoat, estri glicerola, benzilalkohol). Njihova prednost pred prejšnjo skupino je velika raztapljajoča moč. Takšne formulacije se uporabljajo pri izdelavi injekcij s slabo topnimi snovmi (hormoni, vitamini, antibiotiki itd.).
Slabosti oljnih topil za injekcije vključujejo:
- povečana viskoznost;
- bolečina na mestu injiciranja;
- podaljšana absorpcija sestave;
- neželeni učinki - razvoj lipogranuloma (žarišča kroničnega vnetja).
Vrste paketov
Za rešitve se uporablja več vrst embalaže:
- ampule (njihova velikost je lahko od 0,3 do 500 ml);
- viale (predvsem za antibakterijska in organoterapevtska zdravila, raztopine z visoko viskoznostjo);
- cevi z dvema zamaškoma;
- cevke za brizgo z iglo;
- posode in posode iz plastike.
Raztopine za injiciranje v ampulah so po razširjenosti na drugem mestu za tabletami. Izdelajte 2 vrsti ampul - odprte in zaprte. Slednje so največjega pomena, saj je pri zaprtju raztopina popolnoma izolirana od okolja, kar omogoča izdelavo zdravil z dolgim rokom uporabnosti.
Proizvodnja ampul
Najpogosteje se ampulno steklo uporablja za pakiranje raztopin za injiciranje in infuzijo. Za njegove fizikalne in kemijske lastnosti sta dve glavni zahtevi:
- Prosojnost za enostaven vizualni nadzor vsebine (brez usedlin, mehanskih nečistoč, kvarjenja).
- Kemična odpornost.
Kremenčevo steklo ima najboljšo zmogljivost glede na slednji kazalnik, vendar ima zelo visoko tališče - 1.800 °C. Za izboljšanje njegovih tehnoloških lastnosti so dodane naslednje spojine:
- natrijevi in kalijevi oksidi, ki zmanjšujejo ognjevzdržnost;
- CaO in MgO za izboljšano kemično odpornost;
- aluminijev oksid in borov oksid za boljše spajkanje in preprečevanje razpok.
Pri stiku z vodo in raztopinami za injiciranje se natrijev silikat izpere s površine steklene ampule, nastane film iz silicijeve kisline. še posebej močnoalkalne spojine korodirajo steklo. Za medicinske formulacije, ki so najbolj občutljive na spremembe pH (npr. alkaloidi), se uporablja samo steklo razreda 1.
Sodobne farmacevtske tovarne proizvajajo ampule za raztopine za injiciranje po spodnji tehnologiji:
- kalibracija steklenih cevi (razvrščenih po premeru, dolžini in ukrivljenosti);
- pranje v komori z vrelo vodo ali v ultrazvočni kopeli;
- sušenje z vročim filtriranim zrakom;
- rezanje cevi, njihovo oblikovanje na stroju za oblikovanje stekla ali polavtomatskem stroju;
- toplotna obdelava (žarjenje v pečeh) za odpravo preostalih napetosti;
- komplet ampul v kasetah, njihovo zunanje in notranje večkratno pranje (brizga, tuš, ultrazvok).
Nadzor
Kakovost injekcijskih raztopin se preverja z več parametri:
- transparentnost;
- barva;
- pomanjkanje mehanskih nečistoč (kontrolirano dvakrat - pred in po sterilizaciji);
- avtentičnost (kemična analiza količinske sestave glavnih in pomožnih snovi);
- pH;
- endotoksin, sterilnost (nadzor vode za injekcije, vmesnih in končnih zdravil);
- prostornina polnjenja posode;
- tesno pakiranje.
Preverite, ali so vidno izdelani mehanski vključki. Ker je ta metoda subjektivna, je napaka pri preverjanju visoka in znaša okoli 30 %. Odsotnost delcev se nadzoruje na črnem ozadju.(stekleni prah, netopni delci, fina vlakna iz filtrov) in na belo (barva, temni vključki, splošna celovitost).
Glavna vrsta kontaminacije raztopin za injiciranje je stekleni prah (do 80 % celotne količine). Oblikuje se v naslednjih proizvodnih fazah:
- proizvodnja ampul;
- režite kapilare;
- toplotna obdelava.
Stekleni delci, manjši od 1 mikrona, prodrejo skozi stene krvnih žil, nato pa v skoraj vsa tkiva in organe. Poleg stekla lahko raztopine za injiciranje vsebujejo vključke iz kovine, gume, plastike, kar je posledica njihovega vdora s površin opreme, posod, servisnega osebja.
V pripravljalni fazi se ampule in viale zavrnejo, če ne izpolnjujejo proizvodnih zahtev. Kontrola injekcijskih raztopin se izvaja na vsaki stopnji tehnološkega procesa. Tesnost, kakovost tesnjenja in zamašitve posod se preverja na več načinov:
- sesanje;
- indikatorske raztopine (za injekcije na osnovi vode);
- mila raztopina (injiciranje na osnovi olja);
- s sijajem plina v injekcijski posodi kot posledica ionizacije pod delovanjem električnega polja.
