Lahko rečemo, da je bilo odkritje penicilina na začetku prejšnjega stoletja revolucionaren dogodek. Med drugo svetovno vojno je prvi antibiotik rešil milijone ranjenih vojakov pred sepso. Penicilin je postal učinkovito in hkrati poceni zdravilo za številne resne okužbe z resnimi zlomi, gnojnimi ranami. Sčasoma so bili sintetizirani drugi razredi antibiotikov.
Splošne značilnosti
Danes obstaja že veliko število zdravil, ki spadajo v obsežni svet antibiotikov - snovi naravnega ali polsintetičnega izvora, ki imajo sposobnost uničiti določene skupine patogenov ali preprečiti njihovo rast ali razmnoževanje. Mehanizmi, spektri delovanja antibiotikov so lahko različni. Sčasoma se pojavljajo nove vrste in modifikacije antibiotikov. Njihova raznolikost zahteva sistematizacijo. V našem času je razvrstitev antibiotikov sprejeta glede na mehanizem in spekter delovanja, pa tudi glede na kemično strukturo. Glede na mehanizem delovanja jih delimo na:
- bakteriostatično, zavira rast ozrazmnoževanje patogenih mikroorganizmov;
- baktericidno, ki pomaga ubiti bakterije.
Osnovni mehanizmi delovanja antibiotikov:
- kršitev bakterijske celične stene;
- zatiranje sinteze beljakovin v mikrobni celici;
- kršitev prepustnosti citoplazemske membrane;
- inhibicija sinteze RNA.
Beta-laktami - penicilini
Po kemični strukturi so te spojine razvrščene na naslednji način.
Beta-laktamski antibiotiki. Mehanizem delovanja laktamskih antibiotikov je določen s sposobnostjo te funkcionalne skupine, da veže encime, ki sodelujejo pri sintezi peptidoglikana, ki je osnova zunanje membrane celic mikroorganizmov. Tako se zavira nastanek njegove celične stene, kar pomaga ustaviti rast ali razmnoževanje bakterij. Beta-laktami imajo nizko toksičnost in hkrati dobro baktericidno delovanje. Predstavljajo največjo skupino in so razdeljeni v podskupine, ki imajo podobno kemično strukturo.
Penicilini so skupina snovi, izoliranih iz določene kolonije plesni in delujejo baktericidno. Mehanizem delovanja antibiotikov iz serije penicilinov je posledica dejstva, da jih uničijo celično steno mikroorganizmov. Penicilini so naravnega in polsintetičnega izvora in so spojine širokega spektra – lahko se uporabljajo pri zdravljenju številnih bolezni, ki jih povzročajo streptokoki in stafilokoki. poleg tegaimajo lastnost selektivnosti, delujejo samo na mikroorganizme, ne da bi vplivali na makroorganizem. Penicilini imajo svoje pomanjkljivosti, ki vključujejo nastanek odpornosti bakterij nanj. Od naravnih so najpogostejši benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, ki se zaradi nizke toksičnosti in nizke cene uporabljajo za boj proti meningokoknim in streptokoknim okužbam. Vendar pa se pri dolgotrajni uporabi lahko pojavi odpornost telesa na zdravilo, kar bo povzročilo zmanjšanje njegove učinkovitosti. Polsintetične peniciline običajno pridobivamo iz naravnih s kemično modifikacijo, da jim damo želene lastnosti – amoksicilin, ampicilin. Ta zdravila so bolj aktivna proti bakterijam, odpornim na biopeniciline.
Drugi beta-laktami
Cefalosporine pridobivamo iz istoimenskih gob, njihova struktura pa je podobna zgradbi penicilinov, kar pojasnjuje enake negativne reakcije. Cefalosporini sestavljajo štiri generacije. Zdravila prve generacije se pogosteje uporabljajo pri zdravljenju blagih okužb, ki jih povzročajo stafilokoki ali streptokoki. Cefalosporini druge in tretje generacije so bolj aktivni proti gram-negativnim bakterijam, snovi četrte generacije pa so najmočnejša zdravila za zdravljenje hudih okužb.
Karbapenemi so učinkoviti proti gram-pozitivnim, gram-negativnim in anaerobnim bakterijam. Njihova prednost je odsotnostodpornost bakterij na zdravilo tudi po daljši uporabi.
Monobaktami sodijo tudi med beta-laktame in imajo podoben mehanizem delovanja antibiotikov, ki je sestavljen iz vplivanja na celične stene bakterij. Uporabljajo se za zdravljenje najrazličnejših okužb.
makrolidi
To je druga skupina. Makrolidi so naravni antibiotiki s kompleksno ciklično strukturo. So veččlenski laktonski obroč s priloženimi ostanki ogljikovih hidratov. Lastnosti zdravila so odvisne od števila ogljikovih atomov v obroču. Obstajajo 14-, 15- in 16-členske spojine. Spekter njihovega delovanja na mikrobe je precej širok. Mehanizem delovanja antibiotikov na mikrobno celico je v njihovi interakciji z ribosomi in s tem moti sintezo beljakovin v celici mikroorganizma z zaviranjem reakcij dodajanja novih monomerov v peptidno verigo. Makrolidi, ki se kopičijo v celicah imunskega sistema, izvajajo tudi znotrajcelično uničenje mikrobov.
Makrolidi so najvarnejši in najmanj strupeni med znanimi antibiotiki in so učinkoviti ne le proti gram-pozitivnim, ampak tudi gram-negativnim bakterijam. Pri njihovi uporabi niso opaženi neželeni stranski učinki. Za te antibiotike je značilen bakteriostatski učinek, pri visokih koncentracijah pa lahko delujejo baktericidno na pnevmokoke in nekatere druge mikroorganizme. Po načinu priprave makrolide delimo na naravne in polsintetične.
Prvo zdravilo izRazred naravnih makrolidov je bil eritromicin, pridobljen sredi prejšnjega stoletja in uspešno uporabljen proti gram-pozitivnim bakterijam, odpornim na peniciline. Nova generacija zdravil v tej skupini se je pojavila v 70. letih 20. stoletja in se še vedno aktivno uporablja.
Med makrolide sodijo tudi polsintetični antibiotiki - azolidi in ketolidi. V molekuli azolida je atom dušika vključen v laktonski obroč med devetim in desetim ogljikovim atomom. Predstavnik azolidov je azitromicin s širokim spektrom delovanja in delovanja v smeri gram-pozitivnih in gram-negativnih bakterij, nekaterih anaerobov. V kislem okolju je veliko bolj stabilen kot eritromicin in se v njem lahko kopiči. Azitromicin se uporablja za različne bolezni dihalnih poti, genitourinarnega sistema, črevesja, kože in drugih.
Ketolide dobimo z dodajanjem keto skupine tretjemu atomu laktonskega obroča. Odlikuje jih manj navajenosti bakterij v primerjavi z makrolidi.
tetraciklini
Tetraciklini spadajo v razred poliketidov. To so antibiotiki širokega spektra z bakteriostatskim učinkom. Njihov prvi predstavnik, klortetraciklin, je bil izoliran sredi prejšnjega stoletja iz ene od kultur aktinomicetov, imenujemo jih tudi svetleče glive. Nekaj let pozneje so iz kolonije istih gliv pridobili oksitetraciklin. Tretji predstavnik te skupine je tetraciklin, ki je najprej nastal s kemično modifikacijo njegovega klorovega derivata, leto kasneje pa je bil izoliran tudi iz aktinomicetov. Drugozdravila tetraciklinske skupine so polsintetični derivati teh spojin.
Vse te snovi so si podobne po kemični zgradbi in lastnostih, po delovanju proti številnim oblikam gram-pozitivnih in gram-negativnih bakterij, nekaterim virusom in protozojem. Odporni so tudi na navado mikroorganizmov. Mehanizem delovanja antibiotikov na bakterijsko celico je zatiranje procesov biosinteze beljakovin v njej. Ko molekule zdravila delujejo na gram-negativne bakterije, preidejo v celico s preprosto difuzijo. Mehanizem prodiranja antibiotičnih delcev v gram-pozitivne bakterije še ni dovolj raziskan, vendar obstaja domneva, da molekule tetraciklina medsebojno delujejo z nekaterimi kovinskimi ioni, ki so v bakterijskih celicah, da tvorijo kompleksne spojine. V tem primeru se veriga prekine v procesu tvorbe beljakovin, ki so potrebne za bakterijsko celico. Poskusi so pokazali, da bakteriostatske koncentracije klortetraciklina zadostujejo za zatiranje sinteze beljakovin, vendar so za zaviranje sinteze nukleinskih kislin potrebne visoke koncentracije zdravila.
Tetraciklini se uporabljajo v boju proti boleznim ledvic, različnim okužbam kože, dihalnih poti in številnim drugim boleznim. Po potrebi nadomestijo penicilin, vendar se je v zadnjih letih uporaba tetraciklinov izrazito zmanjšala, kar je povezano s pojavom odpornosti mikrobov na to skupino antibiotikov. Uporaba tegaantibiotik kot dodatek živalski krmi, kar je povzročilo zmanjšanje zdravilnih lastnosti zdravila zaradi pojava odpornosti nanj. Za njeno premagovanje so predpisane kombinacije z različnimi zdravili, ki imajo drugačen mehanizem protimikrobnega delovanja antibiotikov. Na primer, terapevtski učinek se poveča s hkratno uporabo tetraciklina in streptomicina.
Aminoglikozidi
Aminoglikozidi so naravni in polsintetični antibiotiki z izjemno širokim spektrom delovanja, ki vsebujejo aminosaharidne ostanke v molekuli. Prvi aminoglikozid je bil streptomicin, ki je bil izoliran iz kolonije žarkih gliv že sredi prejšnjega stoletja in se aktivno uporabljal pri zdravljenju številnih okužb. Antibiotiki omenjene skupine so zaradi baktericidnega delovanja učinkoviti tudi pri močno zmanjšani imunosti. Mehanizem delovanja antibiotikov na mikrobno celico je tvorba močnih kovalentnih vezi z beljakovinami ribosomov mikroorganizma in uničenje reakcij sinteze beljakovin v bakterijski celici. Mehanizem baktericidnega učinka aminoglikozidov ni v celoti raziskan, v nasprotju z bakteriostatskim učinkom tetraciklinov in makrolidov, ki motijo tudi sintezo beljakovin v bakterijskih celicah. Vendar pa je znano, da so aminoglikozidi aktivni le v aerobnih pogojih, zato niso zelo učinkoviti v tkivih s slabo oskrbo s krvjo.
Po pojavu prvih antibiotikov - penicilina in streptomicina, so se začeli tako široko uporabljati pri zdravljenju kakršnih koli bolezni, da se je zelo kmalu pojavila težava privajanja mikroorganizmov na ta zdravila. trenutnostreptomicin se večinoma uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili nove generacije za zdravljenje tuberkuloze ali redkih okužb, kot je kuga. V drugih primerih je predpisan kanamicin, ki je tudi aminoglikozidni antibiotik prve generacije. Vendar pa je zaradi visoke toksičnosti kanamicina zdaj prednostna gentamicin, zdravilo druge generacije, aminoglikozidno zdravilo tretje generacije pa je amikacin, ki se le redko uporablja za preprečevanje zasvojenosti mikroorganizmov z njim.
levomicetin
Levomicetin ali kloramfenikol je naravni antibiotik z najširšim spektrom delovanja, aktiven proti znatnemu številu gram-pozitivnih in gram-negativnih mikroorganizmov, številnim velikim virusom. Ta derivat nitrofenilalkilaminov je bil po kemijski zgradbi prvič pridobljen iz kulture aktinomicetov sredi 20. stoletja, dve leti pozneje pa so ga sintetizirali tudi kemično.
Levomicetin ima bakteriostatski učinek na mikroorganizme. Mehanizem delovanja antibiotikov na bakterijsko celico je zatiranje aktivnosti katalizatorjev za tvorbo peptidnih vezi v ribosomih med sintezo beljakovin. Odpornost bakterij na levomicetin se razvija zelo počasi. Zdravilo se uporablja za tifus ali grižo.
Glikopeptidi in lipopeptidi
Glikopeptidi so ciklične peptidne spojine, ki so naravni ali polsintetični antibiotiki z ozkimspekter delovanja na določene seve mikroorganizmov. Delujejo baktericidno na gram-pozitivne bakterije, v primeru odpornosti nanj pa lahko nadomestijo tudi penicilin. Mehanizem delovanja antibiotikov na mikroorganizme je mogoče razložiti s tvorbo vezi z aminokislinami peptidoglikana celične stene in s tem zatiranjem njihove sinteze.
Prvi glikopeptid, vankomicin, je bil pridobljen iz aktinomicetov, vzetih iz zemlje v Indiji. Je naravni antibiotik, ki aktivno deluje na mikroorganizme tudi v gnezditveni sezoni. Sprva so vankomicin uporabljali kot nadomestilo za penicilin v primerih alergije nanj pri zdravljenju okužb. Vendar pa je porast odpornosti na zdravila postal resen problem. V osemdesetih letih prejšnjega stoletja so pridobili teikoplanin, antibiotik iz skupine glikopeptidov. Predpisan je za iste okužbe, v kombinaciji z gentamicinom pa daje dobre rezultate.
Ob koncu 20. stoletja se je pojavila nova skupina antibiotikov - lipopeptidi, izolirani iz streptomicetov. Po svoji kemični zgradbi so ciklični lipopeptidi. To so antibiotiki ozkega spektra z baktericidnim učinkom proti gram-pozitivnim bakterijam, pa tudi na stafilokoke, odporne na beta-laktamska zdravila in glikopeptide.
Mehanizem delovanja antibiotikov je bistveno drugačen od že znanih – v prisotnosti kalcijevih ionov lipopeptid tvori močne vezi z bakterijsko celično membrano, kar vodi do njene depolarizacije in motenj v sintezi beljakovin, posledično od katerih škodljiva celica umre. Prviččlan razreda lipopeptidov je daptomicin.
daptomicin
polieni
Naslednja skupina so polienski antibiotiki. Danes je ogromen porast glivičnih bolezni, ki jih je težko zdraviti. Za boj proti njim so namenjene protiglivične snovi - naravni ali polsintetični polienski antibiotiki. Prvo protiglivično zdravilo sredi prejšnjega stoletja je bil nistatin, ki so ga izolirali iz kulture streptomicetov. V tem obdobju so bili v medicinsko prakso vključeni številni polienski antibiotiki, pridobljeni iz različnih kultur gliv - grizeofulvin, levorin in drugi. Zdaj so že uporabljeni polieni četrte generacije. Svoje skupno ime so dobili zaradi prisotnosti več dvojnih vezi v molekulah.
Mehanizem delovanja polienskih antibiotikov je posledica tvorbe kemičnih vezi s steroli celičnih membran v glivi. Molekula poliena je tako integrirana v celično membrano in tvori kanal ionske žice, skozi katerega komponente celice prehajajo navzven, kar vodi v njeno izločanje. Polieni so fungistatični pri majhnih odmerkih in fungicidni pri velikih odmerkih. Vendar njihova aktivnost ne zajema bakterij in virusov.
Polimiksini so naravni antibiotiki, ki jih proizvajajo bakterije v tleh, ki tvorijo spore. V terapiji so našli uporabo v 40. letih prejšnjega stoletja. Za ta zdravila je značilno baktericidno delovanje, ki je posledica poškodbe citoplazemske membrane celice mikroorganizma, kar povzroči njegovo smrt. Polimiksini so učinkoviti proti gram-negativnim bakterijam in redko povzročajo navado. Vendar pa previsoka toksičnost omejuje njihovo uporabo v terapiji. Spojine te skupine - polimiksin B sulfat in polimiksin M sulfat se redko uporabljajo in le kot rezervna zdravila.
Antineoplastični antibiotiki
Aktinomicine proizvajajo nekatere sevalne glive in imajo citostatski učinek. Naravni aktinomicini so po strukturi kromopeptidi, ki se razlikujejo po aminokislinah v peptidnih verigah, ki določajo njihovo biološko aktivnost. Aktinomicini pritegnejo veliko pozornost strokovnjakov kot protitumorski antibiotiki. Njihov mehanizem delovanja je posledica tvorbe dovolj stabilnih vezi peptidnih verig zdravila z dvojno vijačnico DNK mikroorganizma in posledično blokiranja sinteze RNA.
Dactinomycin, pridobljen v 60. letih 20. stoletja, je bilo prvo protitumorsko zdravilo, ki se je uporabljalo v onkološki terapiji. Vendar se zaradi velikega števila stranskih učinkov to zdravilo redko uporablja. Zdaj je bilo pridobljenih več aktivnih zdravil proti raku.
Antraciklini so izjemno močne protitumorske snovi, izolirane iz streptomicetov. Mehanizem delovanja antibiotikov je povezan s tvorbo trojnih kompleksov z verigami DNK in lomljenjem teh verig. Možen je tudi drugi mehanizem protimikrobnega delovanja zaradi proizvodnje prostih radikalov, ki oksidirajo rakave celice.
Od naravnih antraciklinov lahko omenimo daunorubicin in doksorubicin. Razvrstitev antibiotikov glede na mehanizem delovanja na bakterije jih uvršča med baktericidne. Vendar je njihova visoka strupenost prisilila k iskanju novih spojin, ki so bile pridobljene sintetično. Mnogi od njih se uspešno uporabljajo v onkologiji.
Antibiotiki so že dolgo vstopili v medicinsko prakso in človeško življenje. Zahvaljujoč njim so bile premagane številne bolezni, ki so dolga stoletja veljale za neozdravljive. Trenutno obstaja tolikšna raznolikost teh spojin, da ni potrebna samo razvrstitev antibiotikov glede na mehanizem in spekter delovanja, temveč tudi glede na številne druge značilnosti.
