Pri številnih hemolitičnih boleznih tvorijo posebno skupino patologije, ki povzročajo nenormalno nagnjenost krvi k tvorbi krvnih strdkov. Povečana sposobnost koagulacije je lahko pridobljena ali genetska. Po statističnih podatkih so najpogostejši vzroki za dedno trombofilijo mutacije v genih F2 in F5, od katerih se eden imenuje "Leidenski faktor".
Povečana prirojena koagulopatija je vedno povezana z nenormalnostmi v količini ali strukturi beljakovin, ki sodelujejo pri strjevanju krvi. V primeru leidenske mutacije je posledica spremembe aminokislinske sestave protrombina, ki jo kodira faktor strjevanja krvi F5.
Leidenska mutacija - kaj je to?
V medicini so nekatere bolezni poimenovane glede na vzrok njihovega pojava. V tem primeru narava imena patologije kaže, da je mutacija Leiden kršitev, povezana z nenormalno spremembo vdel človeškega genotipa. Fenotipsko se kaže v sintezi nenormalne oblike enega od faktorjev koagulacije, kar vodi v premik homeostaze v smeri povečanega strjevanja krvi.
Tako je leidenska mutacija dedna bolezen, ki se izraža v nagnjenosti k tvorbi nenormalnih strdkov, ki zamašijo krvne žile, in je posledica spremembe gena, ki kodira faktor FV. Simptomatska manifestacija te okvare je značilna le za majhno število nosilcev patologije, vendar je tveganje za trombozo povečano pri vseh.
Pogostnost pojavljanja mutacije gena F5 (Leiden) je enaka tako pri moških kot pri ženskah. Ta dedna napaka je vzrok za trombozo v 20-60% primerov. Med celotno evropsko populacijo ima leidensko mutacijo 5 % ljudi.
Splošne značilnosti mutacije
Leidenska mutacija se kaže v polimorfizmu gena F5, ki se izraža v zamenjavi enega od nukleotidov z drugim. V tem primeru se adenin nadomesti z gvaninom na položaju G1691A v zaporedju predloge. Posledično se na koncu transkripcije in prevajanja sintetizira protein, katerega primarna struktura se od prvotne (pravilne) različice razlikuje za eno aminokislino (arginin nadomesti glutamin). Zdi se, da je majhna razlika, vendar je ravno to tisto, kar povzroča motnje koagulacije krvi.
Da bi razumeli razmerje med pretvorbo aminokislin v proteinu F5 in hiperkoagulabilnostjo, je treba razumeti, kako nastane strdek. Ključna točka v tem procesu je pretvorba fibrinogena v fibrin, pred tem pa je cela veriga reakcij.
Kako nastane strdek?
Tvorba tromba temelji na polimerizaciji fibrinogena, ki vodi do tvorbe razvejane tridimenzionalne mreže beljakovinskih filamentov, v katere se zataknejo krvne celice. Posledično nastane strdek, ki zamaši posodo. Vendar se molekule fibrinogena med seboj začnejo povezovati šele po proteolitični aktivaciji, ki jo izvaja protein trombin. Prav ta beljakovina deluje kot obračalni vzvod v krvnem koagulacijskem krogu. Vendar je trombin običajno prisoten v krvi v obliki svojega predhodnika, protrombina, ki zahteva celo verigo zaporednih reakcij, da se aktivira.
Beljakovine, vključene v to kaskado, se imenujejo faktorji strjevanja krvi. Imajo rimske oznake glede na vrstni red odkritja. Večina dejavnikov je beljakovin. Aktivatorji za vsak naslednji člen v verigi reakcij so prejšnji.
Zagon koagulacijske kaskade se začne z vnosom tkivnega faktorja v žilo. Vzdolž verige se nato aktivirajo različni proteini, kar na koncu privede do pretvorbe protrombina v trombin. Vsaka stopnja kaskade se lahko prekine zaradi delovanja ustreznega inhibitorja.
Faktor V
Faktor V je globularni plazemski protein, ki nastane v jetrih in je vključen v proces koagulacije. Ta beljakovina je drugačnaimenovano proaccelerin.
Pred aktivacijo trombina ima protein FV enoverižno strukturo. Po proteolitičnem cepljenju z odstranitvijo D-domene pridobi molekula konformacijo dveh podenot, povezanih s šibkimi nekovalentnimi vezmi. Ta oblika proaccelerina se imenuje FVa.
Aktivirani protein FV deluje kot koencim za faktor strjevanja krvi Xa, ki pretvarja protrombin v trombin. Proaccelerin služi kot katalizator te reakcije in jo pospeši 350.000-krat. Tako bi brez faktorja V končna faza koagulacijske kaskade trajala zelo dolgo.
Mehanizem patološkega delovanja mutacij
Običajni protein FV inaktivira protein C, ki pride v poštev, ko je treba ustaviti koagulacijo. Faktor C se veže na določeno mesto FVa in ga pretvori v obliko FV ter ustavi katalizo tvorbe trombina. V prisotnosti leidenske mutacije se sintetizira beljakovina, ki ni občutljiva na delovanje proteina C (APC), saj se aminokislinska substitucija zgodi ravno na mestu interakcije z zaviralcem. Posledično faktor Va ni mogoče deaktivirati, kar močno zmanjša učinkovitost negativne regulacije, ki je potrebna za zaustavitev nastajanja krvnega strdka in posledično njegovo utekočinjanje.
Tako lahko sklepamo, da je leidenska mutacija patologija, ki se kaže z odpornostjo na antikoagulantno delovanje in s tem povečuje tveganje za trombozo. Ta pojav se imenuje protein-C-upor.
Lastnosti mutantne beljakovine
Poleg odpornosti proti proteinu C polimorfizem gena F5 daje beljakovini, sintetizirani na njegovi osnovi, še dve lastnosti:
- zmožnost povečanja aktivacije protrombina;
- povečanje aktivnosti kofaktorja v povezavi z inaktivacijo proteina FVIIIa, ki sodeluje pri zaviranju koagulacije.
Tako mutantni faktor V hkrati deluje v dveh smereh. Po eni strani sproži proces strjevanja krvi, po drugi strani pa preprečuje, da bi ga regulatorne beljakovine ustavile. Toda ravno mehanizmi zatiranja (supresije) ščitijo telo pred patološkimi manifestacijami številnih fizioloških reakcij (na primer vnetnih).
Tako lahko rečemo, da je leidenska mutacija dedni pojav, ki moti regulacijo strjevanja krvi, kar povečuje tveganje za nenormalne krvne strdke, ki škodujejo normalnemu delovanju telesa. Pri takšni patologiji je vedno aktiven eden od faktorjev koagulacije.
Vsekakor pa se pri takih ljudeh še vedno ne pojavlja vsaka druga in razširjena tvorba krvnih strdkov, saj je pri strjevanju krvi vključenih veliko beljakovin, ki so med seboj povezane in z regulacijskimi sistemi. Zato motnja v delovanju enega dejavnika ne vodi do radikalnega odpovedi celotnega mehanizma zaviranja koagulacije. V vsakem primeru faktor V ni ključna krmilna ročica sistema strjevanja krvi.
Posledično trditi, da je mutacija Leiden genetska motnja, ki neizogibno vodi v trombofilijo,napačno, saj protein ne deluje neposredno, ampak posredno, s kršitvijo mehanizma negativne kontrole. Poleg izklopa faktorja V v telesu obstajajo tudi drugi načini za zaustavitev procesa koagulacije. Zato leidenska mutacija le poslabša deaktivacijo koagulacijskega sistema in ga ne uniči popolnoma.
Poleg tega se patologija kaže le, če je nastanek krvnega strdka že sprožen zaradi kakršnega koli vzroka. Do začetka kaskade koagulacije prisotnost mutantnega proteina ne povzroči nobenih sprememb v telesu.
Patogeneza in simptomi
V večini primerov leidenska mutacija nima nobenih simptomatskih manifestacij. Nosilec lahko živi v miru, niti ne sumi na njegov obstoj. Toda včasih prisotnost mutacije vodi do občasnega nastajanja krvnih strdkov. V tem primeru bodo simptomi odvisni od lokacije krvnih strdkov.
Tveganje za nastanek tromboze je odvisno od števila mutiranih genov F5. Prisotnost ene kopije poveča verjetnost nastanka nenormalnih strdkov za 8-krat v primerjavi z lastnikom normalnega genotipa na tem mestu. V tem primeru se mutacija Leiden šteje za heterozigotno. Če je v genotipu homozigot (dve kopiji mutiranega gena), se tveganje za trombofilijo poveča do 80-krat.
Najpogosteje simptomatsko manifestacijo mutacije Leiden izzovejo drugi dejavniki tromboze, vključno z:
- zmanjšanje obtoka;
- resne patologije srčno-žilnega sistema;
- sedeči življenjski slog;
- jemanje hormonske nadomestne terapije(HRT);
- operacije;
- nosečnost.
Nenormalno strjevanje se pojavi pri 10 % nosilcev mutacij. Najpogostejša patologija se kaže v DVT (globoka venska tromboza).
globoka venska tromboza
Globoka venska tromboza je najpogosteje lokalizirana v spodnjih okončinah, lahko pa se razvije tudi v možganih, očeh, ledvicah in jetrih. Pojav krvnih strdkov v nogah lahko spremlja:
- oteklina;
- bolečina;
- povečanje temperature;
- rdečina.
Včasih DVT ni simptomatičen.
tromboza površinske vene
Tromboza površinskih ven z mutacijo Leiden je veliko manj pogosta kot globoke vene. Običajno jo spremljajo pordelost, zvišana telesna temperatura in občutljivost na mestu strdka.
Nastajanje strdka v pljučih
Nastajanje krvnega strdka v pljučih (sicer pljučna embolija) je ena od nevarnih manifestacij leidenske mutacije, ki jo spremljajo simptomi, kot so:
- nenadna kratka sapa;
- bolečine v prsih pri vdihu;
- krvav izpljunek pri kašljanju;
- tahikardija.
Ta patologija je zaplet DVT in se pojavi, ko se krvni strdek odcepi od venske stene in potuje skozi desno stran srca v pljuča in blokira pretok krvi.
Nevarnost mutacije med nosečnostjo
Med nosečnostjo mutacija Leidenspremlja majhno tveganje za spontani splav ali prezgodnji porod. Pogostnost takšnih pojavov pri ženskah s polimorfizmom gena F5 je 2-3 krat večja. Nosečnost poveča tudi tveganje za trombozo pri nosilcih mutacije.
Nekatere študije kažejo, da prisotnost faktorja Leiden poveča verjetnost razvoja naslednjih zapletov:
- preeklampsija (visok krvni tlak);
- počasna rast ploda;
- prezgodnja ločitev posteljice od stene maternice.
Kljub tem tveganjem ima večina žensk s to mutacijo normalno nosečnost. Leidenski faktor ima celo določeno prednost pri zmanjšanju verjetnosti večje poporodne krvavitve. Vsem ženskam z leidensko mutacijo pa se priporoča strog zdravniški nadzor med nosečnostjo.
Zdravljenje bolezni
Zdravljenje leidenske mutacije se izvaja le ob prisotnosti trombofilije in je simptomatsko. Vzroka bolezni je nemogoče izključiti, saj medicina nima metod, ki bi omogočale spreminjanje genoma.
Patološke manifestacije leidenske mutacije odpravimo z jemanjem antikoagulantov. V primeru ponavljajoče se tromboze se ta zdravila redno predpisujejo.
