V zadnjih desetletjih je bil dosežen pomemben napredek pri proučevanju bioloških značilnosti makrofagnega sistema, ki velja za biološki filter krvi in limfe, pomaga pri odstranjevanju mikroorganizmov, celic, prizadetih s tumorji in okuženimi virusi, toksini, metaboliti, ostanki zdravil.
Hemofagocitni sindrom kot nozološka oblika vključuje skupino pridobljenih in prirojenih patoloških stanj, ki temeljijo na disregulaciji imunskega odziva na anomalije pri aktivaciji citotoksičnih T-limfocitov in makrofagov ter na pojavu poškodb prizadetega vnetni organi, ki jih posredujejo.
Osnovni koncept
Pojem "hemofagocitoza" pomeni patomorfološki pojav fagocitoze oblikovanih zrelih krvnih elementov s tkivnimi makrofagi. Ta pojav je precej pogost in ne velja za sinonim za limfohistiocitozo hemofagocitnega tipa kot nozološko obliko.
Pozornost na to patologijo v klinični praksi infektologov je posledica dejstva, da so v fazi diagnostike bolniki s tradicionalnimi dednimi oblikami hemofagocitne limfohistiocitoze zaradi posebnosti njihove medicinske predstavitve pogosto opaženi v bolnišnice za nalezljive bolezni z enakimi diagnozami, kot je na primer intrauterina okužba ali proces, povezan s sepso, in pogosto nevarno dolga zamuda pri pravi diagnozi.
Po drugi strani pa je potek številnih banalnih okužb lahko zapleten zaradi razvoja življenjsko nevarnega sekundarnega hemofagocitnega sindroma. Poleg standardnega etiotropnega zdravljenja zahteva imunosupresivno in imunomodulatorno terapijo, ki naj bo usmerjena v nadzor patološke aktivacije imunskega odziva. V skladu s klasifikacijo, ki jo je sprejelo Društvo za preučevanje histiocitoze, je hemofagocitna limfohistiocitoza razvrščena kot bolezen s spremenljivo klinično sliko.
Primarni, to je dedno določeni hemofagocitni sindromi, vključujejo družinsko limfohistiocitozo in nekatere redke primarne imunske pomanjkljivosti. Sekundarne vključujejo oblike, ki se razvijejo v kontekstu tumorskih, infekcijskih in avtoimunskih patoloških pojavov.
Poudariti je treba, da se pri preučevanju molekularnih mehanizmov nastanka patologije meja med genetsko določeno insekundarna limfohistiocitoza znatno izgubi jasnost.
Kako se hemofagocitni sindrom manifestira pri odraslih in otrocih?
Simptomatika
Za klinično sliko bolezni je značilna dolgotrajna povišana telesna temperatura, neodzivna na antibakterijska zdravila, splenomegalija, hemoragični sindrom, edematozni sindrom, hepatomegalija, znaki okvare osrednjega živčevja. Patološki proces se v večini primerov začne zelo akutno. Sprožilec za klinično manifestacijo patologije je banalna okužba.
Psihomotorični in telesni razvoj bolnika do pojava hemofagocitnega sindroma v večini primerov ne trpi. V začetni fazi pregleda se pogosto diagnosticira intrauterina okužba ali (v kasnejših fazah razvoja bolezni) meningoencefalitis ali sepsa. Neozdravljiva zvišana telesna temperatura in manifestacije zastrupitve so glavni razlog za hospitalizacijo v bolnišnici nalezljive bolnišnice, kjer lahko z diagnostičnimi pregledi z laboratorijskimi metodami pogosto potrdimo okužbo z najpogostejšim povzročiteljem bolezni. Imenovanje etiotropnega zdravljenja ne vodi do bistvenega izboljšanja bolnikovega stanja.
Z predpisovanjem kortikosteroidov glede na resnost stanja lahko opazimo začasno normalizacijo stanja. Vendar pa vročina najpogosteje vztraja, napreduje hepatosplenomegalija, pojavlja se hemoragični sindrom, nevrološki simptomi se znatno povečajo in vključujejo hudo razdražljivost, bruhanje, zavračanjeprehranjevanje, epileptični napadi, meningealni simptomi.
V nekaterih primerih začetek patološkega procesa prehaja pod krinko izoliranega encefalomielitisa, encefalitisa in ponavljajoči se napadi vodijo v nastanek stabilnega nevrološkega primanjkljaja. Klinične manifestacije hemofagocitnega sindroma pri otrocih in odraslih praviloma dopolnjujejo značilne spremembe laboratorijskih parametrov, ki nujno vključujejo citopenijo periferne krvi, ki vključuje dve ali več vej hematopoeze.
Anemija in trombocitopenija
V večini primerov se anemija in trombocitopenija odkrijeta v zgodnjih fazah bolezni, z napredovanjem pa se razvijeta nevtropenija in levkopenija. Značilen je tudi pojav koagulopatije, ki se najpogosteje kaže s hipofibrinogenemijo, nekoliko redkeje - v obliki popolne hipokoagulacije.
Med vrednostmi biokemičnega krvnega testa so najbolj značilne hipoalbuminemija, hipertrigliceridemija, hiponatremija, povišane ravni laktat dehidrogenaze in bilirubina.
povišan feritin
Precej značilno je tudi povečanje vsebnosti feritina v serumu, v nekaterih primerih do ekstremnih vrednosti (več kot 10.000 mcg/l). Laboratorijska preiskava cerebrospinalne tekočine je pokazala zmerno monocitno in limfocitno pleocitozo, zvišanje ravni beljakovin.
Pri izvajanju mielograma s standardnim barvanjem opazimo polimorfno sliko v kostnem mozgu z aktiviranimmakrofagi ali monociti, pa tudi pojave fagocitoze v celičnih elementih (eritrociti, redkeje trombociti in levkociti). Najbolj specifična manifestacija v laboratorijski študiji hemofagocitnega sindroma je zmanjšanje citotoksičnosti NK celic.
Razvrstitev
Hemofagocitna limfohistiocitoza je v sodobni klasifikaciji histiocitoze kategorizirana kot "H". Razlikujemo primarne oblike te bolezni zaradi znanih genetskih okvar in sekundarne, ki niso povezane z dedno genetsko anomalijo.
Popolna klasifikacija te patologije:
- primarni sindrom: dedne patologije, ki vodijo v razvoj HLH;
- HLH, povezan z okvaro citotoksičnosti limfocitov;
- HLH, povezan z okvarami aktivacije vnetja;
- HLH, povezana z dednimi boleznimi, ki vplivajo na razvoj vnetnega procesa;
- družinske oblike HF z neznanimi genetskimi okvarami;
- sekundarni hemofagocitni sindrom, povezan z okužbo;
- HLH-povezan virus;
- HLH, povezan z bakterijskimi okužbami;
- HFH, povezan z glivičnimi okužbami;
- HLH, povezan s parazitskimi okužbami;
- HLH, ki je povezan z malignostjo;
- CHLH, povezan s kemoterapijo (ni povezan s primarnim pojavom malignosti);
- HLH, povezan z razvojem revmatičnih bolezni;
- GLG,povezano s presaditvijo;
- HLH, ki je povezan z iatrogeno aktivacijo imunskega sistema;
- iatrogeni imunosupresivni sindrom;
- hemofagocitni sindrom, povezan s sepso.
prokalcitonin
Prokalcitonin je spojina, ki spada med glikoproteine njihovega kompleksa beljakovin in ogljikovih hidratov, ki vsebuje 116 aminokislin. Je predhodnik kalcitonina, hormonske spojine, ki jo proizvajajo predvsem C-celice v ščitnici.
Prokalcitonin se med presnovnimi procesi razgradi v kalcitonin, katakalcin in terminalni peptid. Povečanje ravni te spojine pogosto opazimo pri drobnoceličnem pljučnem karcinomu, kar kaže na njegovo nastanek ne le v ščitnici. Poleg tega, kar je najbolj zanimivo, je sprememba koncentracije prokalcitonina pri hemofagocitnem sindromu pri otrocih še posebej izrazita.
To je domnevno usoden zaplet, ki temelji na disregulaciji imunskega odziva kot posledica mutacij v genih, ki nadzirajo citolitične funkcije, kar vodi do okvarjene aktivacije citotoksičnih monocitov, T-limfocitov, makrofagov in nastanka sistemski vnetni odziv pri otroku. Ta bolezen spada v kategorijo histiocitov, ki se razvijejo iz celic serije makrofagov. Izjemno pomembno je opraviti laboratorijsko diagnostiko za odkrivanje ravni prokalcitonina indruge specifične spojine v krvi.
Kako se razvije sekundarni sindrom?
Sekundarni hemofagocitni sindrom pri otrocih se praviloma pojavlja pri okužbah, revmatskih patologijah, malignih tumorjih in pri onkohematoloških boleznih. Dokazana je povezanost HPS sekundarne narave s številnimi patogeni, ki vključuje tako viruse (herpesvirus, HIV, gripa A, parvovirus B19, adenovirus), bakterije (mikobakterije, salmonela, mikoplazma, rikecije, pnevmokoke), glive in protozoa.
Herpervirusi
Med virusi, ki so najpogosteje povezani s sekundarnim hemofagocitnim sindromom, so na prvem mestu herpesvirusi. Hkrati je ta bolezen sposobna posnemati številne nalezljive bolezni, kot so visceralna lišmanijaza, leptospiroza in sepsa.
HFS kompleks vključuje splenomegalijo, zvišano telesno temperaturo, poškodbe osrednjega živčevja, hepatitis, motnje koagulacije, citopenije, številne biokemične markerje. Zgornji znaki so precej nespecifični, kar bistveno oteži diagnozo takšnega patološkega stanja, zlasti v zgodnjih fazah, kar vodi v dvoumno življenjsko prognozo, zlasti pri imunsko oslabljenih bolnikih.
Kako se diagnosticira sekundarni in primarni hemofagocitni sindrom?
Diagnoza
Primarna diagnoza bolezni vključuje zbiranje anamneze in pritožb pacienta ter fizični pregled. Nadalje se izvede potrebna laboratorijska diagnostika, v kateri je treba razjasnitiravni naslednjih snovi v krvi:
- bilirubin neposredni in skupni;
- ALT/ACT;
- LDG;
- albumin;
- natrij;
- trigliceridi;
- feritin;
- urea;
- kreatinin.
Poleg tega so potrebni koagulogram, študije cerebrospinalne tekočine, citometrija itd.
instrumentalna diagnostika
Instrumentalna diagnostika vključuje:
- MRI možganov z gadolinijevim kontrastom;
- CT pljuč;
- ultrazvok trebušne votline;
- Rentgen prsnega koša.
Ugotovite, kakšne so možnosti za hemofagocitni sindrom pri otrocih in odraslih?
zdravljenje
Cilj konzervativnega zdravljenja je zatreti vnetni odziv, obnoviti delovanje organov in izvesti presaditev hematopoetskih matičnih celic. HSCT je edina metoda zdravljenja. Nato se izvaja imunosupresivna kemoterapija v kombinaciji z uporabo zdravil: deksametazon, metotreksat, prednizolon, ciklospogrin A itd.
Trajanje zdravljenja hemofagocitnega sindroma in določitev odmerkov izvaja zdravnik.
transplantacija
Sodobne taktike zdravljenja dednih oblik limfohistiocitoze ne vključujejo le zgornjih metod. Prognoza bolezni se bistveno izboljša s pravočasno izvedbo presaditve iz kompatibilnegasorodni donator. Z bakterijskimi, virusnimi in parazitskimi okužbami, ki so izzvali pojav tega sindroma, se izvaja etiotropna protimikrobna terapija, infuzije visokih odmerkov imunoglobulina in imunosupresivno zdravljenje. Včasih je indicirana presaditev kostnega mozga.
Napoved za hemofagocitni sindrom
To je neposredno povezano z zanemarjanjem patološkega procesa in njegove oblike. Primarni sindrom je veliko težje zdraviti, možnosti za okrevanje pa so razmeroma majhne. Izjemno negativna prognoza pri otrocih s prirojenimi oblikami bolezni - ob nepravočasnem zdravljenju in zapletenih oblikah patologije je stopnja umrljivosti zelo visoka.
