Članek bo predstavil karakterizacijo agonistov imidazolinskih receptorjev.
Zdravila, ki oslabijo osrednje dele simpatičnega nadzora srca in žilnega sistema, zavzemajo pomembno mesto med sodobnimi antihipertenzivi.
Trenutno je aktualno vprašanje izboljšanja centralno delujočih antihipertenzivov, ki temeljijo na konceptu receptorjev imidazolinskega tipa. Proizvedeni so že štirje selektivni agonisti imidazolinskih receptorjev. Zdravila se proizvajajo pod različnimi trgovskimi imeni. Glavna učinkovina te skupine sta moksonidin (Cint, Physiotens) in rilmenidin (Tenaxum, Albarel). To so najbolj priljubljena zdravila, ki so na seznamu agonistov imidazolinskih receptorjev.
Funkcionalna specifičnost in lokalizacija receptorjev
Receptorjiimidazolin je običajno razdeljen v dve glavni skupini, imenovani I1 in I2.
Razvrstitev, njihov pomen in funkcionalne značilnosti so osnova številnih znanstvenih študij.
I1-receptorji se nahajajo v nevronskih membranah možganskega debla, ledvic, celic snovi medule nadledvične žleze, trombocitov in trebušne slinavke. Prav s prevladujočim tovrstnim vzbujanjem receptorjev je povezan vpliv sodobnih antihipertenzivov. Receptorji tipa I2 so lokalizirani v nevronih možganske skorje, trombocitov, jetrnih in ledvičnih celic. Njihov pomen kot domnevnega predmeta farmakološkega vpliva je bil doslej raziskan v manjši meri.
Razmislimo o mehanizmu delovanja agonistov imidazolinskih receptorjev.
Mehanizem delovanja
Glavni cilj antihipertenzivnih zdravil so centralni receptorji imidazolina tipa I1, ki se nahajajo v ventrolateralnem rostralnem predelu podolgovate medule. Njihova aktivacija vodi do zmanjšanja tonusa motoričnega centra žil, zmanjšanja aktivnosti simpatičnih živcev, zaradi česar pride do oslabitve sproščanja noradrenalina iz adrenergičnih nevronov. Poleg tega mehanizma pride do zmanjšanja proizvodnje adrenalina s strani nadledvičnih žlez, ki imajo tudi receptorje za imidazolin I1. Rezultat takega vpliva je zmanjšanje tonusa uporovnih žil, povečanje električne stabilnosti miokarda in bradikardija.
Med drugim se imidazolinski receptorji nahajajo na membranahmitohondrije epitelija tubulov in v ledvicah.
Njihova stimulacija (večina raziskovalcev meni, da so ti receptorji tipa I1), ki vodi do zatiranja reabsorpcije natrijevih ionov in diuretičnega učinka, je vključena tudi v aktivacijo hipotenzivnega učinka. K temu prispeva tudi zmanjšanje proizvodnje renina, kar je deloma posledica zmanjšanja simpatičnih vplivov.
Ko so vzbujeni v celicah β-otočkov Langerhansovih trebušne slinavke, receptorji I1 povzročijo povečano izločanje inzulina, ki se odzove na obremenitev z ogljikovimi hidrati in povzroči hipoglikemični učinek.
Razmislimo o najučinkovitejših agonistih imidazolinskih receptorjev.
Moksonidin (Cint, Physiotens)
Zdravilo skoraj ne vpliva na α-adrenergične receptorje in selektivno vzbuja I1 imidazolinske receptorje v podolgovati možgani. Posledično se zmanjša tonus simpatične inervacije, zaradi česar se zmanjša skupni periferni žilni upor in v manjši meri moč in pogostost srčnih kontrakcij. Volumen izmeta srca je praktično nespremenjen. Zmanjšana potreba miokarda po kisiku. Eksperimentalno dokazano takšno delovanje moksonidina kot kardioprotektivno. Nemoteno in učinkovito znižuje diastolični in sistolični tlak, znižuje stopnjo angiotenzina-II, norepinefrina in aldosterona v krvi, aktivnost renina. Pomembna značilnost moksonidina je preprečevanje razvoja in zmanjšanje hipertrofije miokarda, ki že obstaja pri bolniku.
Poleg tegaPoleg tega ima zdravilo sočasni hipoglikemični učinek zaradi vzbujanja imidazolinskih receptorjev trebušne slinavke. Sestoji iz povečanja dostave glukoze v celice, močnejše sinteze glikogena. Ugotovljen je bil tudi učinek moksinidina na zniževanje lipidov.
Slednji se odlično absorbira v želodcu in črevesju (približno 90%). Izloča se preko ledvic predvsem v nespremenjeni obliki (v manjši meri skozi jetra), vendar tudi pri zmerni in blagi odpovedi ledvic ni pomembne kumulacije. Hipotenzivni učinek tega agonista imidazolinskih receptorjev traja približno en dan. Navajenost na moksonidin in odtegnitveni sindrom nista zabeležena.
Oznake tega orodja
Simptomatska arterijska hipertenzija in hipertenzija, zlasti v kombinaciji z diabetesom mellitusom tipa 2 in debelostjo ("metabolični sindrom"), kot tudi zatiranje hipertenzivnih kriz.
Kakšne so indikacije za agonist imidazolinskih receptorjev? Če je zdravljenje načrtovano, je začetna količina moksonidina 0,2 mg zjutraj enkrat na dan (peroralno po ali med obrokom). Pri nezadostni učinkovitosti po dveh tednih se odmerek poveča na 0,4 mg zjutraj ali 0,2 mg zvečer in zjutraj. Največja enkratna količina je 0,4 mg, na dan - 0,6 mg. Če je ledvična izločevalna funkcija oslabljena, je enkratni odmerek 0,2 mg na dan (če je razdeljen na dva odmerka) - največ 0,4 mg. Zdravilo se še posebej popolnoma in hitro absorbira tudi, če ga jemljemo pod jezik, uspešnoMoksonidin se uporablja pri hipertenzivnih krizah sublingvalno (enkrat 0,4 mg v zdrobljeni obliki), v kombinaciji z zaviralci kalcijevih kanalčkov ali samostojno, zlasti z izradipinom.
Podatki Nikitine A. N. kažejo, da v tem primeru po 20 minutah pride do zmanjšanja in po eni uri - izginotja hrupa v glavi in glavobola, zardevanja obraza. Sistolični tlak se postopoma zniža za približno 19-20%, za 14-15 - diastolični, za 8-10 - srčni utrip.
Med zdravljenjem z moksonidinom je treba tlak nenehno spremljati.
Stranski simptomi
Ta agonist imidazolinskih receptorjev redko povzroča omotico, ortostatsko hipotenzijo. Suhost v ustni votlini je nepomembna, pojavi se le pri 7-12% bolnikov. V redkih primerih se pojavi rahel pomirjevalni učinek.
Kontraindikacije
Atrioventrikularna blokada druge ali tretje stopnje, sindrom bolnega sinusa, bradikardija (pod 50 utripov na minuto), cirkulacijska odpoved četrte stopnje, huda odpoved ledvic, nestabilna angina pektoris, Raynaudova bolezen, starostna kategorija do 16 let (v trenutno ni izkušenj z uporabo zdravila za zdravljenje mladostnikov in otrok), obliteracijski endarteritis, dojenje, parkinsonizem, nosečnost, epilepsija, glavkom in duševna depresija.
Kako ta selektivni osrednji agonist imidazolinskega receptorja vpliva na druge učinkovine?
Medsebojno delovanje z drugimi snovmi
Poveča učinek drugih antihipertenzivov in se lahko kombinira z njimi. Pri sočasnem jemanju β-blokatorjev in moksonidina je zaželeno, da prvi blokator prekličete. Manj pogosto klonidin okrepi učinek alkoholnih pijač, uspavalnih tablet in pomirjeval, vendar se je takim kombinacijam bolje izogibati. Odlično deluje z diuretiki. Lahko poveča učinek hipoglikemičnih zdravil.
Spodaj je opisan še en agonist imidazolinskega receptorja I1.
Rilmenidin (Tenaxum, Albarel)
Sredstvo, ki je derivat oksazosina, ima povečano selektivnost medsebojnega delovanja z receptorji za imidazolin I1 tako v možganih kot na periferiji. Hemodinamska struktura hipotenzivnega učinka je povezana predvsem z zmanjšanjem perifernega žilnega upora na splošno. Monoterapija z rilmenidinom omogoča učinkovit nadzor tlaka pri 70 % hipertenzivnih bolnikov. Običajno se hipotenzivni učinek doseže hitro in gladko, vzdržuje se enakomerno skozi ves dan zaradi trajanja, ki doseže dan.
Agonist imidazolinskih receptorjev po antihipertenzivnem učinku ni slabši od tiazidnih diuretikov, zaviralcev angiotenzinske konvertaze, β-blokatorjev, medtem ko se razlikujejo po odlični toleranci in majhnem številu stranskih učinkov. Uporaba je priporočljiva v primeru nezadostne učinkovitosti zgornjih sredstev. Povedati je treba o presnovni nevtralnosti rilmenidina - ugodno vpliva nafunkcionalno stanje ledvic, zmanjšanje mikroalbuminarije, brez negativnih sprememb v presnovi lipidov in ogljikovih hidratov.
Popolnoma in hitro se absorbira, če ga jemljete peroralno, pri prvem prehodu zdravila skozi jetra ni učinka. Rilmenidin se slabo presnavlja, pretežno se izloča z urinom, njegova koncentracija pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo več kot eno leto, je skoraj stabilna.
Ko je prikazano?
Arterijska hipertenzija, vključno s starejšimi bolniki, z odpovedjo ledvic, diabetesom mellitusom, očistkom kreatinina najmanj 15 ml na minuto.
Zdravilo se pogosto daje eno tableto (1 mg) enkrat na dan pred obroki. Če hipotenzivni učinek v enem mesecu zdravljenja ni zadosten, je priporočljivo povečati odmerek na dve tableti na dan (zjutraj in zvečer). Terapija je lahko dolga, do več mesecev. Hkrati naj bo odpoved postopna.
Redko se zaradi rilmenidina poslabša razpoloženje, motita spanec in srčni utrip, pojavi se nelagodje v epigastriju in astenija. V posameznih primerih se zabeležijo driska ali zaprtje, srbenje, kožni izpuščaji, mrzle noge in roke. Suha usta skorajda ni.
Kontraindikacije za uporabo rilmenidina
Nosečnost, huda odpoved ledvic, dojenje, huda depresija. Posebno previdni moramo biti pri predpisovanju zdravila bolnikom, ki so pred kratkim imeli miokardni infarkt ali cerebrovaskularno nesrečo.
Interakcija z drugimisnovi
Rilmenidina ni mogoče kombinirati z antidepresivi z različnimi mehanizmi delovanja - tricikličnimi in zaviralci MAO (v prvem primeru je hipotenzivni učinek oslabljen). Izogibajte se kombiniranju zdravila z alkoholom.
Za zaključek je treba povedati, da obstajajo pomembne razlike med različnimi selektivnimi agonisti imidazolinskih I1 receptorjev, kljub podobnosti farmakodinamike. Glede na izkušnje z uporabo teh zdravil je njihova širša uvedba v prakso pomembna rezerva za povečanje varnosti in učinkovitosti zdravljenja arterijske hipertenzije, zlasti kadar jo spremlja sladkorna bolezen..
Pregledali smo, kako delujejo zdravila agonisti imidazolinskih receptorjev.
