Heme je porfirin, v središču molekule katerega so železovi ioni Fe2+, ki so vključeni v strukturo z dvema kovalentnima in dvema koordinacijskima vezmama. Porfirini so sistem štirih kondenziranih pirolov, ki imajo metilenske spojine (-CH=).
Molekula hema ima ravno strukturo. Oksidacijski proces pretvori hem v hematin, imenovan Fe3+.
Uporaba draguljev
Heme je prostatična skupina ne le hemoglobina in njegovih derivatov, ampak tudi mioglobina, katalaze, peroksidaze, citokromov, encima triptofan pirolaza, ki katalizira oksidacijo troptofana v formilkinurenin. Obstajajo trije vodilni v vsebini gemme:
- eritrociti, sestavljeni iz hemoglobina;
- mišične celice, ki imajo mioglobin;
- jetrne celice s citokromom P450.
Odvisno od delovanja celic se spremeni vrsta beljakovin, pa tudi porfirin v hemu. Hemoglobinski hem vključuje protoporfirin IX, citokrom oksidaza pa formilporfirin.
Kako nastane heme?
Proizvodnja beljakovin poteka v vseh telesnih tkivih, vendar se najproduktivnejša sinteza hema pojavi v dveh organih:
- kostni mozeg proizvaja nebeljakovinsko komponento za proizvodnjo hemoglobina;
- hepatociti proizvajajo surovine za citokrom P450.
V mitohondrijskem matriksu je encim aminolevulinat sintaza, ki je odvisen od piridoksala, katalizator za tvorbo 5-aminolevulinske kisline (5-ALA). V tej fazi sta glicin in sucinil-CoA, produkt Krebsovega cikla, vključena v sintezo hema. Heme zavira to reakcijo. Železo, nasprotno, sproži reakcijo v retikulocitih s pomočjo veznega proteina. S pomanjkanjem piridoksalfosfata se aktivnost aminolevulinat sintaze zmanjša. Kortikosteroidi, nesteroidna protivnetna zdravila, barbiturati in sulfonamidi so stimulanti aminolevulinat sintaze. Reakcije nastanejo zaradi povečane porabe hema s citokromom P450 za proizvodnjo te snovi v jetrih.
5-aminolevulinska kislina ali porfobilinogenska sintaza vstopi v citoplazmo iz mitohondrijev. Ta citoplazemski encim vsebuje poleg molekule porfobilinogena še dve molekuli 5-aminolevulinske kisline. Med sintezo hema reakcijo zavirajo hem in svinčevi ioni. Zato povišana raven 5-aminolevulinske kisline v urinu in krvi pomeni zastrupitev s svincem.
Deaminacija štirih molekul porfibilinogena iz porfobilinogen deaminaze v hidroksimetilbilan se pojavi v citoplazmi. Nadalje se molekula lahko spremeni v upoporfirinogen I in dekarboksilira v koproporfirinogen I. Uroporfirinogen III dobimo v procesu dehidracije hidroksimetilbilana z uporabo encima kosintaze tegamolekule.
Dekarboksilacija uroporfirinogena v koproporfirinogen III se nadaljuje v citoplazmi za nadaljnjo vrnitev v mitohondrije celic. Hkrati koproporfirinogen III oksidaza dekarboksilira molekule protoporfirinogena IV (+ O2, -2CO2) z nadaljnjo oksidacijo (-6H+) v protoporfirin V s pomočjo protoporfirin oksidaze. Vgradnja Fe2+ na zadnji stopnji encima ferokelataze v molekulo protoporfirina V zaključi sintezo hema. Železo prihaja iz feritina.
Značilnosti sinteze hemoglobina
Proizvodnja hemoglobina je proizvodnja hema in globina:
- heme se nanaša na protetično skupino, ki posreduje reverzibilno vezavo kisika na hemoglobin;
- globin je beljakovina, ki obdaja in ščiti molekulo hema.
Pri sintezi hema encim ferokelataza doda železo v obroč strukture protoporfirina IX, da nastane hem, katerega nizke ravni so povezane z anemijo. Pomanjkanje železa, kot najpogostejši vzrok anemije, zmanjša proizvodnjo hema in ponovno zniža raven hemoglobina v krvi.
Številna zdravila in toksini neposredno blokirajo sintezo hema in preprečujejo, da bi encimi sodelovali pri njegovi biosintezi. Zaviranje sinteze z zdravili je pogosto pri otrocih.
formiranje Globina
Dve različni globinski verigi (vsaka s svojo molekulo hema) se združita, da tvorita hemoglobin. V prvem tednu embriogeneze se alfa veriga združi z gama verigo. Po rojstvu otroka združitevse pojavi z beta verigo. Kombinacija dveh alfa verig in dveh drugih tvori celotno molekulo hemoglobina.
Kombinacija alfa in gama verig tvori fetalni hemoglobin. Kombinacija dveh alfa in dveh beta verig daje "odrasli" hemoglobin, ki prevladuje v krvi 18-24 tednov od rojstva.
Povezava dveh verig tvori dimer - strukturo, ki ne prenaša učinkovito kisika. Dva dimera tvorita tetramer, ki je funkcionalna oblika hemoglobina. Kompleks biofizičnih značilnosti nadzira privzem kisika v pljučih in njegovo sproščanje v tkivih.
Genetski mehanizmi
Geni, ki kodirajo alfa globinske verige, se nahajajo na kromosomu 16 in ne alfa verige - na kromosomu 11. V skladu s tem se imenujejo "lokus alfa globina" in "beta globinski lokus". Izrazi obeh skupin genov so tesno uravnoteženi za normalno delovanje eritrocitov. Neravnovesje vodi v razvoj talasemije.
Vsak kromosom 16 ima dva alfa globinska gena, ki sta identična. Ker ima vsaka celica dva kromosoma, so običajno prisotni štirje od teh genov. Vsaka proizvede eno četrtino globinskih alfa verig, potrebnih za sintezo hemoglobina.
Geni beta-globinskega lokusa lokusa se nahajajo zaporedno, začenši z mesta, ki je aktivno med embrionalnim razvojem. Zaporedje je naslednje: epsilon gama, delta in beta. Obstajata dve kopiji gena gamavsak kromosom 11, ostali pa so prisotni v posameznih kopijah. Vsaka celica ima dva gena beta globin, ki izražata količino beljakovin, ki se natančno ujema z vsakim od štirih alfa globinskih genov.
transformacije hemoglobina
Mehanizem uravnoteženja na genetski ravni medicini še vedno ni znan. Znatna količina fetalnega hemoglobina je shranjena v otrokovem telesu 7-8 mesecev po rojstvu. Večina ljudi ima po otroštvu le sledove fetalnega hemoglobina, če sploh.
Kombinacija dveh alfa in beta genov proizvaja normalen hemoglobin A za odrasle. Delta gen, ki se nahaja med gama in beta na kromosomu 11, proizvaja majhno količino delta globina pri otrocih in odraslih - hemoglobin A2, ki je manj kot 3% veverica.
razmerje ALK
Na hitrost tvorbe hema vpliva tvorba aminolevulinske kisline ali ALA. Sintaza, ki sproži ta proces, je regulirana na dva načina:
- alosterično s pomočjo efektorskih encimov, ki nastanejo med samo reakcijo;
- na genetski ravni proizvodnje encimov.
Sinteza hema in hemoglobina zavira nastajanje aminolivulinat sintaze in tvori negativno povratno informacijo. Steroidni hormoni, nesteroidna protivnetna zdravila, antibiotiki sulfonamidi spodbujajo proizvodnjo sintaze. V ozadju jemanja zdravil se poveča privzem hema v sistemu citokroma P450, ki je pomemben za proizvodnjo teh spojin v jetrih.
proizvodni faktorji hema
Vklopljenoregulacijo sinteze hema preko ravni ALA sintaze odražajo drugi dejavniki. Glukoza upočasni proces aktivnosti ALA sintaze. Količina železa v celici vpliva na sintezo na ravni prevajanja.
MRNA ima na začetnem mestu prevoda zanko za lase - element, občutljiv na železo. Zmanjšanje ravni sinteze železa se ustavi, na visoki ravni beljakovina sodeluje s kompleksom železa, cisteina in anorganskega žvepla, kar doseže ravnovesje med proizvodnjo hema in ALA.
Motnje sinteze
Kršitev v procesu biokemijske sinteze hema se izraža v pomanjkanju enega od encimov. Posledica je razvoj porfirije. Dedna oblika bolezni je povezana z genetskimi motnjami, medtem ko se pridobljena oblika razvije pod vplivom strupenih zdravil in soli težkih kovin.
Pomanjkanje encimov se kaže v jetrih oziroma eritrocitih, kar vpliva na opredelitev skupine porfirije - jetrne ali eritropoetske. Bolezen se lahko pojavi v akutni ali kronični obliki.
Motnje v sintezi hema so povezane s kopičenjem vmesnih produktov – porfirinogenov, ki se oksidirajo. Mesto kopičenja je odvisno od lokalizacije - v eritrocitih ali hepatocitih. Stopnja kopičenja produktov se uporablja za diagnosticiranje porfirije.
Strupeni porfirinogeni lahko povzročijo:
- nevropsihiatrične motnje;
- poškodbe kože zaradi fotosenzitivnosti;
- motnje retikuloendotelnega sistema jeter.
Urin postane vijoličen s presežkom porfirinovsenca. Presežek aminolevulinat sintaze pod vplivom zdravil ali tvorbo steroidnih hormonov v adolescenci lahko povzroči poslabšanje bolezni.
vrsta porfirije
Akutna intermitentna porfirija je povezana z okvaro gena, ki kodira deaminazo in vodi do kopičenja 5-ALA in porfobilinogena. Simptomi so temen urin, pareza dihalnih mišic, srčno popuščanje. Bolnik se pritožuje zaradi bolečin v trebuhu, zaprtja, bruhanja. Bolezen lahko povzroči jemanje analgetikov in antibiotikov.
Prirojena eritropoetska porfirija je povezana z nizko aktivnostjo uroporfirinogen-III-kosintaze in visokimi ravnmi uroporfirinogen-I-sintaze. Simptomi so fotosenzitivnost, ki se kaže z razpokami na koži, modricami.
Dedna koproporfirija je povezana s pomanjkanjem koproporfirinogen oksidaze, ki sodeluje pri pretvorbi koproporfirinogena III. Posledično se encim na svetlobi oksidira v koproporfirin. Bolniki trpijo zaradi srčnega popuščanja in fotosenzitivnosti.
Mozaična porfirija je motnja, pri kateri pride do delne blokade encimske pretvorbe protoporfirinogena v hem. Znaki so fluorescenca urina in občutljivost na svetlobo.
Tardorna kožna porfirija se pojavi z okvaro jeter v ozadju alkoholizma in presežka železa. Visoke koncentracije uroporfirinov tipa I in III se izločajo z urinom, kar mu daje rožnato barvo in povzroči fluorescenco.
Eritropoetično protoporfirijo izzove nizkoaktivnost encima ferokelataze v mitohondrijih, vir železa za sintezo hema. Simptomi so akutna urtikarija pod vplivom ultravijoličnega sevanja. Visoke ravni protoporfirina IX se pojavijo v eritrocitih, krvi in blatu. Nezrele rdeče krvne celice in koža pogosto fluorescirajo z rdečo svetlobo.
