Proučevanje protitumorske imunosti in odpravljanje dejavnikov, ki povzročajo njeno poslabšanje, sta pomembna problema sodobne medicine. Maligne novotvorbe zasedajo eno vodilnih mest med vzroki smrti in invalidnosti v razvitih državah. Običajno je ravnovesje števila celic, ki se delijo in umirajo, naravno urejeno. Če reprodukcija celic postane nenadzorovana, se pojavijo maligni tumorji. Mehanizem nadzora tega procesa s strani imunskega sistema je odvisen od več dejavnikov, ki zavirajo ali spodbujajo proces prekomerne delitve.
Splošni opis
Pod imuniteto običajno razumemo sklop zaščitnih mehanizmov živega organizma pred negativnimi učinki tujih dejavnikov. Najpogosteje so ti procesi povezani z nalezljivimi (bakterijskimi, virusnimi, glivičnimi, protozojskimi) boleznimi. Vendar pa obstajajo tudi drugi načini zaščite, eden od njih je protitumorska imunost.
V dejavnostih vseh živihtelo ima trenutke, ko potrebuje hitro delitev celic (travma, vnetje in drugo). Z razvojem določenega imunskega odziva se število celic, občutljivih na učinke antigena (molekula, ki je povezana s protitelesom), več tisočkrat poveča. V normalnem poteku procesa se po zaključku te reakcije pospešena delitev celic ustavi.
Za maligni tumor je značilna kršitev tega mehanizma. Razmnoževanje celic se nenehno nadaljuje in ima neodvisen značaj. Postopoma se v prizadetem organu zamenjajo normalna tkiva in tumor zraste v okoliške predele. Če se gibljejo po krvnem obtoku, se tumorske celice še naprej delijo na drugih mestih, kar vodi do pojava metastaz. To napako pri neprekinjeni delitvi podedujejo vsi potomci tumorskih celic. Njihove membrane so spremenjene tako, da človeško telo zaznava predmete kot tuje.
Po drugi strani pa obstaja način v telesu, ki lahko ustavi ta proces – protitumorska imunost. V imunologiji je pojav tumorjev dokaz, da je prišlo do kršitve naravnega obrambnega mehanizma.
zgodovina odkritij
Še v 18. stoletju so opazili, da so nekateri bolniki, ki so imeli nalezljive bolezni, izginili z malignimi tumorji. Konec 19. stoletja je ameriški onkolog kirurg William Coley ugotovil povezavo med okužbo s hemolitičnim streptokokom Streptococcus pyogenes in zmanjšanjem (in v nekaterih primerih celo popolnim izginotjem) tumorjev.maligna narava. Na osnovi teh bakterij je razvil cepivo proti raku za zdravljenje bolnikov s sarkomom. Takrat mehanizmi protitumorske imunosti v imunologiji še niso bili znani, zato je bilo njegovo delo podvrženo ostrim kritikam, nato pa za skoraj 100 let pozabljeno.
Sredi 20. stoletja so odkrili, da lahko vnos makromolekul liposaharidov, ki sestavljajo membrane mikrobnih celic, povzroči odmiranje tumorjev. Vendar pa je v 70. letih. 20. stoletje znanstveniki so ugotovili, da tega procesa ne povzroča sam liposaharid, temveč beljakovinski faktor (faktor tumorske nekroze ali TNF), ki ga proizvajajo naslednje vrste celic imunskega sistema, ko so v stiku z mikrobi:
- aktivirani makrofagi;
- nevtrofilci;
- T-limfociti;
- mastociti;
- astrociti;
- NK celice (naravne celice ubijalke).
Razmerje med imunostjo in nastankom tumorja
V prid povezave med stanjem imunosti in razvojem malignih tumorjev pričajo naslednja dejstva:
- povečana razširjenost takšnih novotvorb pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom, pa tudi pri starejših (povezano z zmanjšanjem obrambe telesa);
- odkrivanje pri bolnikih specifičnih protiteles in T-celic, občutljivih na tumorske antigene;
- možnost nastanka protitumorske imunosti in imunoproliferativnih bolezni (z umetnim dajanjem protiteles oziroma imunsko supresijo).
Zaščitna funkcija imunosti ni le v uničevanju tujih povzročiteljev (virusi, glive in bakterije), temveč tudi mutantne celice, iz katerih nastanejo tumorji. Zanje je značilna antigenska specifičnost, ki je odvisna od vzroka neoplazme:
- virusi (papilomi, levkemija in drugi);
- kemični karcinogeni (metilholantren, benzopiren, aflatoksini in drugi);
- endokrine motnje (metabolična imunosupresija);
- fizični okoljski dejavniki (vse vrste sevanja).
Naravna protitumorska imunost zelo malo vpliva na že nastalo maligno neoplazmo. To je posledica naslednjih dejavnikov:
- hitra rast tumorja, pred aktivacijo imunskih sil;
- izolacija s tumorskimi celicami antigenov, ki vežejo ustrezne receptorje na površini limfocitov ubijalk;
- zatiranje celične imunosti zaradi neoplazme.
Načelo delovanja
Mehanizem protitumorske imunosti v medicinski znanosti je še vedno malo razumljen. Kljub dejstvu, da je bila njegova zaščitna funkcija ugotovljena, lahko protitelesa odražajo tumorske antigene, ne da bi povzročila uničenje malignih celic. V nekaterih primerih se imunoterapija celo povrne, kar povzroči rast rasti.
Po sodobnih konceptih imajo v tem procesu ključno vlogo aktivirani makrofagi in celice ubijalke. Značilnost protitumorske imunosti je, daza katerega je značilen zapleten mehanizem interakcije med gostiteljskim organizmom in neoplazmo. Obstajajo 4 glavne skupine dejavnikov:
- Antiblastom - humoralni in celični (T-limfociti, TNF, makrofagi, NK- in K-celice, specifična protitelesa, interferoni, interlevkini), ki zavirajo razvoj tumorja in uničujejo njegove celice.
- Imunska odpornost novotvorbe ali njena sposobnost, da se upre protitumorski imunosti.
- Problastom: imunosupresiv (snovi-supresorji, ki jih proizvajajo makrofagi in limfociti; hormonom podobne spojine, interlevkin-10, krožeči imunski kompleksi, proteini skupine TGFβ, sestavljeni iz antigenov, protiteles in komponent komplementa); okrepiti imunost (TNF, ki ga proizvajajo makrofagi; gama-interferon, interlevkini 2 in 6, endotelijski rastni faktor; stanja imunske pomanjkljivosti).
mehanizmi za efekt
Glavna funkcija efektorskih mehanizmov protitumorske imunosti je blokiranje in uničenje patogenov. Obstajata 2 skupini receptorjev, ki se selektivno vežeta na specifične antigene. Na podlagi tega se razlikujeta tudi 2 vrsti efektorskih mehanizmov:
- Humoralno, deluje zaradi topnih (humoralnih) faktorjev - protiteles, ki vežejo in odstranijo antigen.
- Celično (neodvisno od protiteles), realizirano s sodelovanjem celic imunskega sistema, med katerimi so najpomembnejši T-limfociti, makrofagi, NK-celice. Neposredno uničujejo tuje, okužene in tumorske celice.
Če se je patološko spremenjena celica izognila smrti pod vplivom efektorskih mehanizmov, se lahko začne obdobje ravnotežja med njeno delitvijo in prevladujočim vplivom imunosti. Z napredovanjem malignega procesa tumorsko tkivo uide izpod nadzora imunskih mehanizmov.
Najpomembnejšo vlogo pri zatiranju celične delitve igrata 2 vrsti limfocitov, ki sprožita proces nekroze - T-limfociti in NK-celice, ki prepoznajo stresne molekule, ki jih novotvorba sprošča. T-limfociti nastajajo dlje časa, njihovi predhodniki pa prepoznajo tumorske antigene. Th1-limfociti sprožijo mehanizem vnetja, ki vodi do aktivacije makrofagov. Produkti izločanja slednjih prispevajo k motnji lokalne prekrvavitve tkiv, kar vodi tudi v odmiranje tumorskih tkiv.
Udeležba T-limfocitov se kaže v impregnaciji maligne neoplazme z limfoidnimi celicami, ki z raztapljanjem oziroma citolizo uničijo njene celice. Aktivacija limfocitov se pojavi pod delovanjem citokinov – proteinskih informacijskih molekul, s katerimi skupaj prodrejo v tumor.
Gama-interferon je prav tako zelo pomemben med notranjimi dejavniki, ki so neločljivi v imunskem sistemu človeškega telesa. Njegove funkcije so naslednje:
- Zatiranje delitve tumorskih celic.
- Aktivacija procesa njihove programirane smrti.
- Spodbujanje proizvodnje citokinov, ki pritegnejo T-limfocite v neoplazmo.
- Aktivacija makrofagov in razvoj T-pomagalcev,potrebno za krepitev protitumorske imunosti.
- Zatiranje nastajanja novih krvnih žil, kar poslabša prehrano tumorja in prispeva k hitrejšemu odmiranju njegovih celic.
Antineoplastična imunost: razlogi za njeno nizko učinkovitost
Rast malignih novotvorb in njihova odpornost proti imunosti pojasnjujejo naslednji razlogi:
- šibka sposobnost induciranja imunskega odziva tumorskih antigenov;
- preživetje (naravna selekcija) imunsko odpornih tumorskih celic;
- stalna modifikacija antigenov;
- prisotnost kapsule v tumorju;
- izločanje tumorskih antigenov v topni obliki, kar povzroči zatiranje imunskega odziva;
- Lokacija neoplazme na mestih, kjer pojav antigena ne vodi do vnetnega imunskega odziva (t.i. "privilegirana" lokalizacija - kostni mozeg, živčni, endokrini in reproduktivni sistem, timus);
- izguba nekaterih komponent efektorskega sistema kot posledica genetskih ali pridobljenih (sekundarnih) stanj imunske pomanjkljivosti;
- proizvodnja faktorjev problastoma s tumorskimi celicami, ki zavirajo imunost in spodbujajo rast tumorja;
- pri novorojenčkih - nezrelost efektorskih sistemov, kar ima za posledico neprepoznavanje tumorskih celic.
Ti mehanizmi neučinkovitosti protitumorske imunosti vodijo v dejstvo, da novotvorba postane manj imunogena in je telo ne zaznakot tujega elementa. Posledično se zmanjša zaščitna reakcija. Imunski mehanizmi ne morejo privesti do zavrnitve že nastalega malignega tumorja.
Funkcije
Lastnosti protitumorske imunosti vključujejo:
- Glavno vlogo pri imunskem odzivu imajo T-limfociti, makrofagi in NK celice, ki uničujejo tumorsko tkivo. Vrednost humoralne imunosti je veliko manjša.
- Antigene raka prepoznajo bodisi neposredno makrofagi in dendritične celice, ki so odgovorne za prirojeno in prilagodljivo imunost, bodisi prek Th1 pomočnikov.
- Interakcija med organizmom in tumorjem poteka v treh smereh: naravna in pridobljena odpornost na maligne novotvorbe, imunosupresija s tumorjem. Kombinacija teh dejavnikov tvori protitumorsko imunost.
- Maligne celice v procesu naravne selekcije pridobijo obrambne mehanizme proti prirojeni imunosti. Njihov nov fenotip se oblikuje, neoplazma se razvija.
Antigeni, povezani s tumorjem, so razdeljeni v 2 skupini - prva vrsta (značilna za številne vrste novotvorb, so virusnega izvora) in druga, zelo specifična in najdemo jo pri vseh bolnikih s to vrsto tumorja.
Ena od skupnih značilnosti protivirusne in protitumorske imunosti je, da je specifična, torej usmerjena proti določenim vrstam patogenov, in nespecifična (uniči vsetujega telesa). Nespecifični dejavniki so mononuklearne in NK celice, aktivirane pod vplivom interlevkina 2 in interferonov, pa tudi z limfokinom aktivirane celice ubijalke in citokini.
imunodiagnostika
Zadnja leta se v medicini uporablja imunodiagnoza malignih novotvorb. Temelji na odkrivanju naslednjih beljakovinskih spojin v krvi:
- antigeni, povezani s tumorji;
- protitelesa;
- limfociti, občutljivi na tumorske antigene.
- PSA (prostata).
- P-53 (mehur).
- SCC (pljuča, požiralnik, danka).
- CA-19-9 (pankreasa).
- CA-125 (jajčniki).
- CA-15-3 (mlečna žleza).
Vendar se protitelesa proti določenemu antigenu v krvi bolnikov z rakom ugotavljajo redko (v 10 % primerov). Imunoglobulini proti tumorjem povezanim antigenom se odkrijejo pogosteje - pri 50% bolnikov. Medicinska znanstvena skupnost trenutno išče druge antigene za pomoč pri diagnosticiranju raka.
Imunoprofilaksa in zdravljenje
Za povečanje protitumorske imunosti se uporabljajo imunomodulatorji, ki posredno aktivirajo celice imunskega sistema:
- Interlevkini 1 in 2. Te beljakovinske spojinespadajo v skupino pro-vnetnih citokinov (informacijskih molekul) in so biološko aktivne snovi, ki jih proizvajajo levkociti. Interlevkini so glavni udeleženci pri oblikovanju imunskega odziva med vnosom patogenov v mikrobiologijo. Protitumorska imunost se aktivira zaradi aktivne delitve limfocitov (T-morilce, NK-celice, T-pomočniki, T-supresorji in proizvajalci protiteles). Interlevkin 2 tudi aktivira proizvodnjo faktorja tumorske nekroze.
- Zdravila iz skupine interferonov. Spodbujajo imunski odziv s predstavitvijo antigenov T-limfocitom, ki so jih prevzeli makrofagi in dendritične celice. T-pomočniki izločajo beljakovinske informacijske molekule, ki aktivirajo delo drugih celic imunskega sistema. Rezultat je povečanje protitumorske imunosti. Nekatere vrste interferonov (interferon gama) lahko neposredno vplivajo na makrofage in morilce.
- Adjuvansi. Dajemo jih skupaj z glavnimi imunobiološkimi zdravili in služijo za krepitev odziva obrambe telesa. Najpogosteje se uporabljajo za zdrave ljudi ob cepljenju. Ena od značilnosti protitumorske imunosti v mikrobiologiji v zvezi s to vrsto snovi je, da lahko na svoji površini koncentrirajo antigene. To zagotavlja daljši učinek. Za ciljno dostavo antigenov v organe limfnega sistema se uporabljajo liposomi - vezikli z lipidnimi bioplastmi. Najpogostejše snovi v tej skupini so popoln in nepopoln Freundov adjuvans,aluminijev hidroksid, oslovski kašelj, odložen na aluminijev alum; Polioksidonij.
- Elementi bakterijskih celic (imunostimulanti Prodigiosan, Likopid, Romurtide in drugi).
Poskusi na živalih kažejo, da se pri injiciranju tumorskih antigenov oblikuje imunološki spomin. Posledično se presajeni maligni tumor nato zavrne. V zadnjih letih se v medicini izvaja aktiven razvoj, ki bo s cepljenjem omogočil ustvarjanje protitumorskog imunskega spomina. Doslej je bila ustvarjena ena vrsta cepljenja v tej smeri - za povečanje imunosti proti humanim papiloma virusom, ki povzročajo nastanek raka materničnega vratu pri ženskah ("Gardasil" in "Cervarix" tuje proizvodnje).
Vrste tumorjev
Imunoterapija je učinkovita proti naslednjim vrstam tumorjev:
- melanom, ki izhaja iz melanocitov - pigmentnih celic;
- ne-Hodgkinovi limfomi, ki izvirajo iz limfocitov;
- rak na ledvicah, danki, jajčnikih;
- dlakastocelična levkemija (poškodbe B-limfocitov, belih krvnih celic);
- gliom (možganski tumor);
- sarkom mehkega tkiva, katerega izvor je povezan z epitelijskimi celicami in vezivnim tkivom.
