Komplement je bistven element imunskega sistema vretenčarjev in ljudi, ki igra ključno vlogo v humoralnem mehanizmu obrambe telesa pred patogeni. Izraz je prvi uvedel Erlich za označevanje sestavine krvnega seruma, brez katere so njegove baktericidne lastnosti izginile. Kasneje je bilo ugotovljeno, da je ta funkcionalni dejavnik skupek beljakovin in glikoproteinov, ki pri interakciji med seboj in s tujo celico povzročijo njeno lizo.
Complement se dobesedno prevaja kot "dodatek". Sprva je veljal za le še en element, ki zagotavlja baktericidne lastnosti živega seruma. Sodobne predstave o tem dejavniku so veliko širše. Ugotovljeno je bilo, da je komplement zelo kompleksen, fino reguliran sistem, ki sodeluje tako s humoralnimi kot celičnimi dejavniki imunskega odziva in močno vpliva na razvoj vnetnega odziva.
Splošne značilnosti
V imunologiji je sistem komplementa skupina, ki kaže baktericidne lastnostimedsebojno medsebojno delujejo beljakovine krvnega seruma vretenčarjev, kar je prirojeni mehanizem humoralne obrambe telesa pred patogeni, ki lahko deluje samostojno in v kombinaciji z imunoglobulini. V slednjem primeru komplement postane eden od vzvodov specifičnega (ali pridobljenega) odziva, saj protitelesa sama po sebi ne morejo uničiti tujih celic, ampak delujejo posredno.
Učinek lize je dosežen zaradi tvorbe por v membrani tuje celice. Takšnih lukenj je lahko veliko. Kompleks, ki perforira membrano sistema komplementa, se imenuje MAC. Zaradi njegovega delovanja se površina tuje celice perforira, kar vodi do sproščanja citoplazme navzven.
Dopolnilo predstavlja približno 10 % vseh serumskih beljakovin. Njegove sestavine so vedno prisotne v krvi, brez učinka do trenutka aktivacije. Vsi učinki komplementa so posledica zaporednih reakcij - bodisi cepitve njegovih beljakovin ali vodijo do tvorbe njihovih funkcionalnih kompleksov.
Vsaka faza takšne kaskade je predmet stroge obratne regulacije, ki lahko po potrebi ustavi proces. Aktivirane komponente komplementa kažejo širok spekter imunoloških lastnosti. Hkrati imajo lahko učinki tako pozitivne kot negativne učinke na telo.
Glavne funkcije in učinki komplementa
Dejanje aktiviranega sistema komplementa vključuje:
- Liza tujih celic bakterijske in nebakterijske narave. Izvaja se zaradi tvorbe posebnega kompleksa, ki je vgrajen v membrano in v njej naredi luknjo (perforira).
- Aktivacija odstranjevanja imunskega kompleksa.
- Opsonizacija. Komponente komplementa, ki se pritrdijo na površine tarč, jih naredijo privlačne za fagocite in makrofage.
- Aktivacija in kemotaktična privlačnost levkocitov v žarišče vnetja.
- Tvorba anafilotoksinov.
- Omogočanje interakcije antigen-predstavljivih in B-celic z antigeni.
Tako ima komplement kompleksen stimulativni učinek na celoten imunski sistem. Vendar pa lahko pretirana aktivnost tega mehanizma negativno vpliva na stanje telesa. Negativni učinki sistema komplementa vključujejo:
- Slabši potek avtoimunskih bolezni.
- Septični procesi (predmet množične aktivacije).
- Negativen učinek na tkiva v žarišču nekroze.
Okvare v sistemu komplementa lahko povzročijo avtoimunske reakcije, t.j. poškodbe zdravih tkiv telesa zaradi lastnega imunskega sistema. Zato obstaja tako strog večstopenjski nadzor aktiviranja tega mehanizma.
Dopolnjujejo beljakovine
Funkcionalno so beljakovine sistema komplementa razdeljene na komponente:
- Klasični način (C1-C4).
- Alternativna pot (faktorji D, B, C3b in properdin).
- Membrane Attack Complex (C5-C9).
- regulativna frakcija.
C-proteinske številke ustrezajo zaporedju njihovega odkrivanja, vendar ne odražajo vrstnega reda njihove aktivacije.
Regulatorne beljakovine sistema komplementa vključujejo:
- Faktor H.
- C4 vezavni protein.
- HRANA.
- Protein membranskega kofaktorja.
- Receptorji komplementa tipa 1 in 2.
C3 je ključni funkcionalni element, saj po njegovem razpadu nastane fragment (C3b), ki se pritrdi na membrano tarčne celice, začne proces tvorbe litičnega kompleksa in sproži t. -imenovana ojačevalna zanka (mehanizem pozitivne povratne informacije).
Aktivacija sistema komplementa
Aktivacija komplementa je kaskadna reakcija, v kateri vsak encim katalizira aktivacijo naslednjega. Ta proces se lahko pojavi tako s sodelovanjem komponent pridobljene imunosti (imunoglobulinov) kot brez njih.
Obstaja več načinov za aktiviranje komplementa, ki se razlikujejo po zaporedju reakcij in naboru beljakovin, ki so vključene v to. Vendar pa vse te kaskade vodijo do enega rezultata - tvorbe konvertaze, ki cepi protein C3 na C3a in C3b.
Obstajajo trije načini za aktiviranje sistema komplementa:
- Classic.
- Alternativa.
- Lectin.
Med njimi je le prvi povezan s pridobljenim imunskim odzivnim sistemom, ostali pa imajo nespecifično delovanje.
V vseh aktivacijskih poteh lahko ločimo 2 stopnji:
- Zagon (ali dejansko aktivacija) - vklopi celotno kaskado reakcij do tvorbe C3/C5-konvertaze.
- Citolitik - pomeni nastanek kompleksa za napad na membrano (MCF).
Drugi del procesa je podoben v vseh fazah in vključuje beljakovine C5, C6, C7, C8, C9. V tem primeru je samo C5 podvržen hidrolizi, medtem ko se ostali preprosto pritrdijo in tvorijo hidrofobni kompleks, ki lahko integrira in perforira membrano.
Prva stopnja temelji na zaporednem sprožitvi encimske aktivnosti proteinov C1, C2, C3 in C4 s hidrolitičnim cepljenjem na velike (težke) in majhne (lahke) fragmente. Dobljene enote so označene z malimi črkami a in b. Nekateri od njih izvajajo prehod v citolitično stopnjo, drugi pa delujejo kot humoralni dejavniki imunskega odziva.
Klasični način
Klasična pot aktivacije komplementa se začne z interakcijo encimskega kompleksa C1 s skupino antigen-protitelo. C1 je del 5 molekul:
- C1q (1).
- C1r (2).
- C1s (2).
Na prvem koraku kaskade se C1q veže na imunoglobulin. To povzroči konformacijsko preureditev celotnega kompleksa C1, kar vodi do njegove avtokatalitične samoaktivacije in tvorbe aktivnega encima C1qrs, ki cepi protein C4 na C4a in C4b. V tem primeru ostane vse vezano na imunoglobulin in s tem na membranopatogen.
Po izvajanju proteolitičnega učinka antigenska skupina - C1qrs nase pritrdi fragment C4b. Takšen kompleks postane primeren za vezavo na C2, ki ga C1s takoj razcepi na C2a in C2b. Posledično nastane C3-konvertaza C1qrs4b2a, katere delovanje tvori C5-konvertazo, ki sproži nastanek MAC.
Alternativna pot
Ta aktivacija se sicer imenuje mirovanje, saj pride do hidrolize C3 spontano (brez sodelovanja posrednikov), kar vodi v občasno brezvzročno tvorbo C3-konvertaze. Druga pot se izvaja, ko še ni oblikovana specifična imunost proti patogenu. Kaskada je sestavljena iz naslednjih reakcij:
- Prazna hidroliza C3, da nastane fragment C3i.
- C3i se veže na faktor B in tvori kompleks C3iB.
- Vezani faktor B postane na voljo za cepitev z D-proteinom.
- Fragment Ba je odstranjen in ostane kompleks C3iBb, ki je konvertaza C3.
Bistvo slepe aktivacije je, da je v tekoči fazi C3-konvertaza nestabilna in hitro hidrolizira. Vendar pa se ob trku z membrano patogena stabilizira in začne citolitično stopnjo s tvorbo MAC.
Lektinska pot
Lektinska pot je zelo podobna klasični. Glavna razlika je v prvemaktivacijski korak, ki se ne izvaja z interakcijo z imunoglobulini, temveč z vezavo C1q na končne mananske skupine, ki so prisotne na površini bakterijskih celic. Nadaljnja aktivacija je popolnoma identična klasični poti.
